Klinikai vizsgálat, amelynek célja a ZE63-0302 egyszeri és többszörös növekvő dózisának biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és farmakodinamikájának értékelése egészséges önkénteseknél

Bevételi kritériumok:

1. A vizsgálattal kapcsolatos tevékenységek elvégzése előtt írásos beleegyezést kell adnia, és meg kell tudnia érteni a vizsgálat teljes természetét és célját, beleértve a lehetséges kockázatokat és káros hatásokat.
2. Felnőtt férfiak és nők, 18-55 éves korig (beleértve) a szűréskor.
3. Testtömeg-index (BMI) ≥ 18,5 és ≤ 32,0 kg/m2, testtömege (1 tizedesjegyig) ≥ 50,0 kg a szűréskor, minden SAD és MAD kohorsz főcsoportjába tartozik. BMI ≥ 30,0 és ≤ 35,0 kg/m2, testtömeg (1 tizedesjegyig) ≥ 50,0 kg a szűréskor, be kell számítani a magas BMI-csoportba az SAD 5. és 7. kohorszában.

4. Egészségileg egészséges, klinikailag szignifikáns eltérések nélkül (a Vizsgáló véleménye szerint) a szűrővizsgálaton és az adagolást megelőzően az ajánlásban megjelölt időpontokban, beleértve:

   1. Fizikális vizsgálat klinikailag jelentős lelet nélkül.
   2. A szisztolés vérnyomás 90 Hgmm és 140 Hgmm közötti tartományban; diasztolés vérnyomás 40 Hgmm és 90 Hgmm tartományban.
   3. HR a 40-100 ütés/perc tartományban legalább 5 perc hanyatt fekvés után
   4. Testhőmérséklet (timpan vagy orális) 35,5°C és 37,5°C között (beleértve).
   5. A vizsgáló megítélése szerint a szérumkémiai, hematológiai, véralvadási és vizeletvizsgálati tesztekben nincsenek klinikailag jelentős leletek. Megjegyzés: a SAD 6. kohorsz esetében az ALT, az AST, az ALP és a gamma-glutamil-transzferáz (GGT) értékének normálisnak kell lennie (a referenciatartományon belül).
   6. Háromszor ismételt 12 elvezetéses EKG (amit az önkéntes legalább 5 percig hanyatt fektetett), a QTcF ≤ 450 msec férfiaknál és ≤ 470 msec nőknél, és nincs klinikailag jelentős eltérés.
5. Legyen nemdohányzó (beleértve a dohányzást, a nikotinpótló terápiát, az e-cigarettát és a marihuánát) legalább 3 hónapig az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt (a vizsgálónak saját maga jelenti be) a szűrési látogatáson, a -4. napon (csak SAD 6. kohorsz) és bejelentkezés a -1. napon.

6. Az önkéntes nőknek:

   1. Legyen nem fogamzóképes, azaz sebészileg sterilizált (histerektómia, kétoldali salpingectomia, kétoldali petefészek-eltávolítás legalább 6 héttel a szűrés előtt) vagy posztmenopauzás (ahol a posztmenopauzában a definíció szerint 12 hónapig nincs menstruáció alternatív orvosi ok nélkül, és tüszőstimuláló hormon (FSH) ) szint >40 NE/L a szűrővizsgálaton), vagy
   2. Fogamzóképes korúnak meg kell állapodnia, hogy nem ad petesejteket, nem kísérel meg teherbe esni, és ha férfi partnerrel lép szexuális kapcsolatba, vállalnia kell egy elfogadható fogamzásgátlási módszer alkalmazását a szűrést megelőző egy hónaptól legalább 30 napig. a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.
7. A férfi önkénteseknek bele kell egyezniük abba, hogy nem adnak spermát, és ha olyan női partnerrel folytatnak szexuális kapcsolatot, aki teherbe eshet, el kell fogadniuk egy elfogadható fogamzásgátlási módszert a beleegyező nyilatkozat aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig. .
8. Legyen megfelelő vénás hozzáférés a vérvételhez.
9. Legyen hajlandó és képes megfelelni az összes vizsgálati értékelésnek, és tartsa be a protokoll ütemtervét és korlátozásait.

Kizárási kritériumok:

1. Jelentős szív- és érrendszeri, tüdő-, máj-, vese-, hematológiai, gasztrointesztinális, endokrin, immunológiai, bőrgyógyászati ​​vagy neurológiai betegség anamnézisében vagy jelenléte, beleértve bármely akut betegséget vagy nagy műtétet az elmúlt 3 hónapban, amelyet a PI klinikailag jelentősnek minősített.
2. Akut fertőzések vagy fertőzések az adagolást megelőző 4 héten belül, vagy olyan jelenlegi fertőzés, amely szisztémás felszívódású antibiotikumot, gombaellenes, parazitaellenes vagy vírusellenes gyógyszert igényel.
3. Bármilyen rendellenesség vagy betegség jelenléte vagy kórtörténete, beleértve a gyomor-bélrendszeri műtétet is, amely a PI véleménye szerint befolyásolhatja a vizsgált gyógyszer felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy eliminációját.
4. Bármilyen rosszindulatú betegség anamnézisében az elmúlt 5 évben (kivéve a sebészileg kimetszett bőrlaphám- vagy bazálissejtes karcinómát).

5. Bármilyen szűrési laboratóriumi eredmény, amely kívül esik a normál laboratóriumi referenciatartományon (amit az ismételt vizsgálat megerősített), és amelyet a PI klinikailag jelentősnek ítél.

   A Gilbert-szindrómában szenvedő vagy a Gilbert-szindrómának megfelelő hiperbilirubinémiában szenvedő résztvevők nem vehetők igénybe.

6. Klinikailag jelentős immunszuppresszió jelenléte, de nem kizárólagosan olyan immunhiányos állapotokból, mint például a gyakori változó hipogammaglobulinémia.
7. Szisztémás immunszuppresszív (pl. kortikoszteroidok bármilyen módon, metotrexát, azatioprin, ciklosporin) vagy immunmoduláló gyógyszerek (pl. interferon) alkalmazása vagy alkalmazását tervezi az egyes hatóanyagok 5 felezési idejében vagy 28 napon belül (amelyik hosszabb) az adagolás előtt vagy a tanulmányozás során.
8. Olyan szerek (pl. grapefruit és grapefruittermékek) használata vagy alkalmazását tervezi, amelyek klinikailag jelentős kölcsönhatásba lépnek a CYP3A4-vel, vagy olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek jelentősen befolyásolhatják a szervek működését (pl. barbiturátok, omeprazol, cimetidin) a vizsgálat során, vagy az egyes szer 5 felezési idejében vagy 28 napon belül (amelyik hosszabb) az adagolás előtt.
9. Torsade de pointes kockázati tényezői (beleértve a hosszú QT-szindrómát vagy a hirtelen szívhalált a családban) vagy klinikailag jelentős aritmiát.
10. A résztvevő műtétet tervez a Szűrés és az EoS látogatás között.
11. Pozitív teszteredmények aktív humán immunhiány vírus (HIV-1 vagy HIV-2), hepatitis B felszíni antigén (HBsAg), hepatitis C vírus (HCV) antitestekre a szűrővizsgálaton.
12. Gasztrointesztinális, máj-, vese- vagy egyéb olyan állapotok jelenléte vagy következményei, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását.
13. A becsült kreatinin-clearance < 60 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján.
14. Bármilyen kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés anamnézisében az elmúlt 2 évben férfiaknál heti 21 egységnél, nőknél pedig heti 14 egységnél nagyobb alkoholfogyasztásnál szerepel. Ahol 1 egység = 360 ml sör, 150 ml bor vagy 30 ml szeszesital.
15. Tilos alkoholfogyasztás a -4. nap (csak az SAD 6. kohorsz) és/vagy a bejelentkezés (-1. nap) előtti 24 órán belül.
16. Pozitív abúzus, kotinin vagy alkohol kilégzési teszt eredménye a szűrővizsgálaton, a -4. napon (csak az SAD 6. kohorsza) vagy a bejelentkezéskor (-1. nap).
17. Bármilyen vényköteles gyógyszer alkalmazása 14 napon belül vagy legalább 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt, beleértve az orális fogamzásgátlókat és a vény nélkül kapható gyógyszereket (beleértve a gyógynövénytermékeket, táplálkozási , étrend-kiegészítők, vitamin-kiegészítők, ásványi anyagok és hormon-kiegészítők) a gyógyszer szedését követő 7 napon belül vagy legalább 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt, kivéve a paracetamol alkalmankénti alkalmazását (500 mg-os adag 6 óránként vagy maximum 2 g naponta legfeljebb 3 egymást követő napon).
18. Kimutatott klinikailag jelentős (beavatkozás szükséges, pl. sürgősségi vizit, epinefrin beadása) allergiás reakciók (pl. étel, gyógyszer vagy atópiás reakciók, asztmás epizódok), amelyek a Vizsgáló véleménye szerint akadályoznák az önkéntes részvételi képességét próba
19. Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszer bármely összetevőjével szemben.
20. Bármilyen inaktivált oltás alkalmazása 14 napon belül, vagy élő oltás az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A COVID-19 vagy influenza ellen a beiratkozás előtt legalább 2 héten belül vagy korábban beoltott alanyok mindaddig jogosultak a felvételre, ha nem jelentkeznek oltás utáni klinikai tünetek, és negatív gyors antigénteszttel rendelkeznek (abban az esetben COVID-19), és egyébként egészségesnek minősülnek.
21. Fogamzóképes nők esetében pozitív szérum terhességi teszt a szűrővizsgálaton vagy pozitív vizelet terhességi teszt (megerősítő szérum terhességi teszttel) a bejelentkezéskor (-1. nap).
22. Nők, akik a vizsgálat során bármikor szoptatnak vagy szoptatni terveznek.
23. Vér- vagy plazmaadás az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 30 napon belül, vagy 500 ml-nél nagyobb teljes vérveszteség az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 30 napon belül, vagy vérátömlesztés az első vizsgálati gyógyszer beadását követő 1 éven belül.
24. Vizsgálati gyógyszer beadása egy másik klinikai vizsgálatban a vizsgált szertől számított 60 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt.
25. Bármilyen egyéb állapot vagy korábbi terápia, amely a Vizsgálók véleménye szerint alkalmatlanná tenné az önkéntest ebben a vizsgálatban, beleértve a vizsgálati protokoll követelményeivel való teljes együttműködés képtelenségét vagy a vizsgálati követelményeknek való meg nem felelés valószínűségét.

26. Bármilyen hosszan tartó COVID-fertőzés anamnézisében (amely a kezdeti SARS-CoV-2 fertőzés után 3 hónappal folytatódik vagy új tünetek jelentkeznek, ezek a tünetek legalább 2 hónapig fennállnak, más magyarázat nélkül).

    További kizárási kritériumok csak az SAD 6. kohorszhoz:

27. Klinikailag jelentős túlérzékenység vagy idioszinkratikus reakció a kórtörténetben vagy jelenléte itrakonazollal vagy más azolvegyületekkel vagy bármely inaktív összetevővel szemben.
28. Klinikailag jelentős májbetegség anamnézisében vagy jelenléte.