Estä allosensibilisaatio potilailla, jotka ovat epäonnistuneet ensimmäisen munuaissiirron (osa)

Osatutkimus on suunniteltu arvioimaan jatkuvan immunosuppressiivisen terapian (IMSN) toteutettavuus ja mahdollinen hyöty munuaissiirtovaurion jälkeen, erityisesti allossibilisaation riskin vähentämiseksi, mikä monimutkaistaa tulevan munuaisten siirron mahdollisuuksia. Transplantaatio on edelleen munuaisten vajaatoiminnan edullinen hoito, mutta ei usein tarjoa pysyvää ratkaisua, ja monet siirretyt munuaiset ovat epäonnistuneet 12 vuoden kuluessa. Tämä edellyttää joko dialyysiä tai toista siirtoa.

Merkittävä este toistuvalle munuaisensiirtolle on allosensibilisoinnin ilmiö. Allosensibilisaatio tapahtuu, kun immuunijärjestelmä herkistyy ihmisen vieraiden leukosyyttien antigeenimarkkereiksi epäonnistuneesta munuaisensiirrosta. Tämä immuunivaste vaikeuttaa potilaita, joilla on myöhempiä luovuttajien munuaisia, rajoittaen vakavasti heidän mahdollisuuksiaan saada toinen elinsiirto. Yksi nykyisistä allosensibilisaation lieventämisestä liittyy immunosuppressiivisen hoidon jatkuminen munuaisensiirtovaikutuksen jälkeen immuunireaktiivisuuden vähentämiseksi epäonnistuneeseen siirtoon. Kontrolloidut mahdolliset todisteet eivät kuitenkaan ole riittämättömiä, että tämä lähestymistapa on tehokas estämään lisää herkistämistä tai tulosten parantamista.

Lisäksi IMSN: n jatkuminen siirron vajaatoiminnassa on merkittäviä riskejä, mukaan lukien lisääntynyt alttius infektioille, sydän- ja verisuonisairauksille ja syöpille, jotka kaikki vaikuttavat potilaan sairastuvuuteen. Siirto-ohjeiden nykyinen konsensus suosittelee IMSN: n lopettamista vuoden kuluttua siirrosta, mutta monikeskusprospektiivinen havainnointitutkimus on osoittanut huomattavaa harjoittelujaksoa Kanadassa, ja 65% potilaista jatkuu IMSN: n suositellun aikataulun ulkopuolella.

Tämän laajemman suunnitellun osa -tutkimuksen osaa, jonka tavoitteena on määrittää jatkuvan IMSN: n toteutettavuus kahden vuoden ajan siirron epäonnistumisen jälkeen IMSN: n vetäytymiseen kuuden kuukauden kuluttua. Erityisesti tutkimuksella pyritään osoittamaan, voivatko tällainen interventio johtaa kliinisesti merkitykselliseen vähenemiseen allosensibilisoitumisessa säilyttäen samalla hyväksyttävä turvallisuustaso. Tämän lentäjän tulokset antavat kriittisiä tietoja rekrytoinnin toteutettavuudesta, hoitoprotokollien noudattamisesta ja tarvittavien tapahtumien tulosten keräämisestä, jotka antavat tietoa suuremman, lopullisen tutkimuksen suunnittelusta.

Opintotavoitteet ja suunnittelu

Pilottitutkimuksen tavoitteet on monipuolinen. Ensisijaisena tavoitteena on arvioida IMSN: n jatkuvan kahden vuoden ajan siirron jälkeen. Tämä sisältää:

Tarttuminen: Tutkimuksen tarkoituksena on osoittaa, että yli 80% ilmoittautuneista potilaista noudattaa vähintään 80%: iin heidän määräämästä IMSN: n tutkimusprotokollan mukaan.

Ilmoittautuminen: Tutkimuksen tavoitteena on osoittaa, että ilmoittautumisaste on 0,66 potilasta kuukaudessa (tai 8 potilasta 12 kuukauden ajanjaksolla) 12 pilottikohtaa, mikä johtaa yhteensä 96 potilasta.

Seurannan häviö: Tavoitteena on, että menetys on alle 5%, mikä vastaa aiemmissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa (RCT), jotka koskevat dialyysipotilaita.

Toissijaiset tavoitteet sisältävät aikaisempien havainnollisten tutkimusten tapahtumien lopputuloksen validoinnin näytteen koon arvioimiseksi lopullisesta kokeesta. Nämä tulokset sisältävät:

Primaarisen tehokkuustulos: kliinisesti merkittävä herkistymisen lisääntyminen, joka määritetään lasketun paneelin reaktiivisen vasta -aineen (CPRA) tason merkittävä nousu.

Toista siirronopeudet toissijaisena menestyksen mittana. Turvallisuustulokset: Tähän sisältyy haittatapahtumien, kuten kuoleman, uusien syöpädiagnoosien, siirteen intoleranssioireyhtymän, infektioiden sairaalahoitojen ja lisämunuaisen vajaatoiminnan seuranta.

Jäännös munuaisten toiminta: Mahdollisena korvikemarkkerina dialyysin selviytymiselle tutkitaan, voiko IMSN auttaa säilyttämään munuaisten toiminnan potilailla, joiden elinsiirto on epäonnistunut.

Tutkimus on monikeskus, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa on 12 osallistuvaa keskustaa, ja se ilmoittaa yhteensä 96 potilasta. Nämä potilaat satunnaistetaan joko jatkamaan IMSN: ää kahden vuoden ajan tai vetäytymään IMSN: stä kuuden kuukauden dialyysin jälkeen.

Tilastolliset näkökohdat ja voimanalyysi

Tutkimuksen ensisijaisiin turvallisuuspäätepisteisiin sisältyy kriittisiä tapahtumia, kuten kuolema, uudet syöpädiagnoosit, siirteen intoleranssioireyhtymä, infektion sairaalahoito, korkea herkistymisaste (CPRA ≥95%) ja lisämunuaisen vajaatoiminta. Toissijaiset validointipäätepisteet sisältävät kliinisesti merkityksellisen herkistymisen nousun, toistuvan siirron määrän, munuaisten toiminnan, terveyteen liittyvän elämänlaadun ja potilaan näkökulmat IMSN: n käyttämiseen siirron jälkeiseen vikaantumiseen.

Tilastollinen analyysi suoritetaan lopullisen tutkimuksen vahvan tiedonkeruun ja analyysin varmistamiseksi. Jokainen 12 lentäjäkohtaa satunnaistaa 8 potilasta 12 kuukauden rekrytointijakson aikana. Tämä tarjoaa kokonaisnäytteen koon 96 potilasta. Otoksen koko on riittävä 95%: n luottamusvälin tuottamiseksi tarttumiseen, olettaen, että todellinen tarttuvuusaste on 80%. Nämä tiedot ovat välttämättömiä lopullisen osan tutkimuksen näytteen koon arvioiden hienosäätöön, johon liittyy noin 780 potilasta. Lopullisen tutkimuksen tavoitteena on, että yli 90%: n voima osoittaa 30%: n herkistymisen vähentymisen potilailla, jotka jatkavat IMSN: tä kahden vuoden ajan verrattuna IMSN: stä vetäytyviin 180 päivään dialyysin aloittamisen jälkeen.

Lopullisen tutkimuksen keskeiset oletukset sisältävät:

48% IMSN: n pysäyttäneistä potilaista saa kliinisesti merkittävän herkistymisen lisääntymisen.

IMSN: n jatkuvien potilaille 0,7 riskisuhteen (HR) odotetaan perustuvan aikaisempiin havainnointitietoihin, jotka osoittavat 40%: n alhaisemman herkistymisen esiintyvyyden niissä, jotka jatkavat IMSN: ää, verrattuna pysähtyviin.

Liittyminen: 80%: n tarttumisen tavoite odotetaan pilottikokeiden tulosten perusteella.

Toista siirronopeus 14%, kuten havaitaan tulevassa havainnollisessa tutkimuksessa.

Kuolleisuus 12% ja tappio 7%: n seurannasta, mikä on yhdenmukainen aiempien havainnointitutkimusten havaintojen kanssa.

Pilottikokeen tiedot auttavat siten varmistamaan, että tulevaisuuden lopullinen tutkimus on suunniteltu asianmukaisesti luotettavilla otoskokoarvioilla ja tarkka käsitys hoidon tarttumisesta ja turvallisuustuloksista.