Zapobiegaj allosensityzacji u pacjentów, którzy nie zdali pierwszego przeszczepu nerkowego (część)

Badanie częściowe ma na celu ocenę wykonalności i potencjalnej korzyści ciągłej terapii immunosupresyjnej (IMSN) po niewydolności przeszczepu nerek, szczególnie w celu zmniejszenia ryzyka allosensityzacji, co komplikuje potencjał przyszłego przeszczepu nerek. Przeszczep pozostaje preferowanym leczeniem niewydolności nerek, ale często nie zapewnia trwałego roztworu, przy czym wiele przeszczepionych nerek zawodzi w ciągu 12 lat. Wymaga to dializy lub drugiego przeszczepu.

Znaczącą barierą dla powtarzania przeszczepu nerek jest zjawisko allosensityzacji. Allosensityzacja występuje, gdy układ odpornościowy urzeczywistniał się na obcy markery antygenu leukocytowego ludzkiego (HLA) z nieudanego przeszczepu nerki. Ta odpowiedź immunologiczna utrudnia dopasowanie pacjentów z kolejnymi nerkami dawcy, poważnie ograniczając ich szanse na otrzymanie drugiego przeszczepu. Jedna z obecnych praktyk łagodzący allozeryzację obejmuje kontynuację leczenia immunosupresyjnego po braku przeszczepu nerek zmniejszenia reaktywności immunologicznej na nieudany przeszczep. Istnieje jednak niewystarczające kontrolowane, prospektywne dowody na to, że takie podejście jest skuteczne w zapobieganiu dalszemu uczuleniu lub poprawie wyników.

Ponadto ciągłe IMSN po awarii przeszczepu wiąże się z znacznym ryzykiem, w tym zwiększoną podatność na infekcje, choroby sercowo -naczyniowe i nowotwory, z których wszystkie przyczyniają się do zachorowalności pacjenta. Obecny konsensus w wytycznych przeszczepu zaleca zaprzestanie IMSN po roku po przeszczepie, ale wieloośrodkowe prospektywne badanie obserwacyjne wykazało znaczne zróżnicowanie praktyki w Kanadzie, przy czym 65% pacjentów kontynuuje IMSN poza zalecaną ramą czasową.

To badanie pilotażowe, które jest częścią większej planowanej części części, ma na celu określenie wykonalności kontynuacji IMSN przez dwa lata po awarii przeszczepu, w porównaniu do wycofania IMSN po sześciu miesiącach. W szczególności badanie ma na celu wykazanie, czy taka interwencja może skutkować klinicznie znaczącym zmniejszeniem allosensityzacji przy jednoczesnym zachowaniu akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa. Ustalenia tego pilota dostarczą krytycznych danych na temat wykonalności rekrutacji, przestrzegania protokołów leczenia oraz gromadzenia niezbędnych wyników zdarzeń, które poinformują o projekcie większego, ostatecznego badania.

Cele badań i projektowanie

Cele badania Pilot Pilot są różnorodne. Głównym celem jest ocena wykonalności kontynuowania IMSN przez dwa lata niepowodzenia po przeszczepie. Obejmuje to:

Przestrzeganie: Badanie ma na celu wykazanie, że ponad 80% zapisanych pacjentów przestrzega co najmniej 80% przepisanego IMSN zgodnie z protokołem badania.

Rejestracja: Badanie ma na celu wykazanie wskaźnika rekrutacji 0,66 pacjentów miesięcznie (lub 8 pacjentów na 12-miesięczny okres) w 12 miejscach pilotażowych, co skutkuje w sumie 96 pacjentów.

Strata do obserwacji: Celem jest utrata wskaźnika obserwacji mniejszej niż 5%, co jest zgodne z wskaźnikami obserwowanymi w poprzednich randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT) z udziałem pacjentów dializ.

Cele wtórne obejmują walidację wskaźników wyników zdarzeń z wcześniejszych badań obserwacyjnych w celu oszacowania wielkości próby dla ostatecznego badania. Te wyniki będą obejmować:

Pierwotny wynik skuteczności: klinicznie istotny wzrost uczulenia, zdefiniowany przez znaczny wzrost obliczonego poziomu przeciwciała reaktywnego panelu (CPRA).

Powtórz wskaźniki przeszczepu jako wtórną miarę sukcesu. Wyniki bezpieczeństwa: obejmuje to monitorowanie zdarzeń niepożądanych, takich jak śmierć, nowe diagnozy raka, zespół nietolerancji przeszczepu, hospitalizacja infekcji i niewydolność nadnerczy.

Resztkowa funkcja nerek: Jako potencjalny marker zastępczy dla przeżycia dializy, badanie zbada, czy IMSN może pomóc zachować funkcję nerek u pacjentów, których przeszczep się nie powiódł.

Badanie będzie wieloośrodkowym, randomizowanym kontrolowanym badaniem z 12 uczestniczącymi centrami i zapisa się łącznie 96 pacjentów. Ci pacjenci będą losowo przydzielani do kontynuowania IMSN przez dwa lata, albo wycofają się z IMSN o sześć miesięcy po inicjacji dializy.

Rozważania statystyczne i analiza władzy

Główne punkty końcowe bezpieczeństwa w badaniu będą obejmować krytyczne zdarzenia, takie jak śmierć, nowe diagnozy raka, zespół nietolerancji przeszczepu, hospitalizacja infekcji, wysoki poziom uczulenia (CPRA ≥95%) i niewydolność nadnerczy. Wtórne walidacyjne punkty końcowe obejmują wskaźnik istotnego klinicznie wzrostu uczulenia, powtarzające się wskaźniki przeszczepu, resztkową funkcję nerek, jakość życia związaną ze zdrowiem i perspektywy pacjentów na temat niewydolności po przeszczepie IMSN.

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona w celu zapewnienia solidnego gromadzenia i analizy danych dla ostatecznego badania. Każde z 12 miejsc pilotażowych losowa 8 pacjentów podczas 12-miesięcznego okresu rekrutacji. Zapewnia to ogólną wielkość próby 96 pacjentów. Wielkość próby będzie wystarczająca do wygenerowania 95% przedziału ufności dla przylegania, zakładając prawdziwy wskaźnik przestrzegania 80%. Dane te będą niezbędne do udoskonalenia oszacowań wielkości próby dla badań częściowych, które będzie obejmować około 780 pacjentów. Ostateczne badanie będzie miało na celu ponad 90% mocy w celu wykazania 30% zmniejszenia uczulenia u pacjentów kontynuujących IMSN przez dwa lata w porównaniu z osobami wycofującymi się z IMSN o 180 dni po rozpoczęciu dializy.

Kluczowe założenia dotyczące ostatecznego badania obejmują:

48% pacjentów zatrzymujących IMSN doświadczy klinicznie znaczącego wzrostu uczulenia.

Wskaźnik ryzyka (HR) wynoszący 0,7 dla pacjentów ciągłych IMSN jest oczekiwany na podstawie wcześniejszych danych obserwacyjnych wykazujących 40% niższą częstość uczulenia u tych, którzy kontynuują IMSN w porównaniu z tymi, którzy zatrzymują się.

Przestrzeganie: przewiduje się cel 80% przylegania na podstawie wyników badań pilotażowych.

Powtórz wskaźnik przeszczepu wynoszący 14%, jak zaobserwowano w prospektywnym badaniu obserwacyjnym.

Wskaźnik śmiertelności wynoszący 12% i strata wskaźnika obserwacji 7%, zgodna z wynikami w poprzednich badaniach obserwacyjnych.

Dane z próby pilotażowej części pomogą zatem zapewnić odpowiednio zaprojektowanie przyszłego tempa definitywnego, z wiarygodnymi szacunkami wielkości próby i dokładnym zrozumieniem przestrzegania leczenia i wyników bezpieczeństwa.