Prevenir alossedização em pacientes que falharam em um primeiro transplante renal (parte)

O estudo da peça foi desenvolvido para avaliar a viabilidade e o benefício potencial da contínua terapia imunossupressora (IMSN) após a insuficiência do transplante de rim, especificamente para reduzir o risco de alossesedização, o que complica o potencial para o futuro transplante renal. O transplante continua sendo o tratamento preferido para insuficiência renal, mas geralmente não fornece uma solução permanente, com muitos rins transplantados falhando em 12 anos. Isso requer diálise ou um segundo transplante.

Uma barreira significativa para repetir o transplante renal é o fenômeno da alossesensibilização. A alossensibilização ocorre quando o sistema imunológico se torna sensibilizado a marcadores estranhos de antígeno de leucócitos humanos (HLA) de um transplante renal fracassado. Essa resposta imune dificulta a combinação de pacientes com rins de doadores subsequentes, limitando severamente suas chances de receber um segundo transplante. Uma das práticas atuais para mitigar a alossensibilização envolve a continuação da terapia imunossupressora após a falha do transplante de rim em reduzir a reatividade imunológica ao transplante com falha. No entanto, não há evidências prospectivas e insuficientes controladas e prospectivas de que essa abordagem seja eficaz na prevenção de mais sensibilização ou melhoria dos resultados.

Além disso, a continuação da IMSN após a falha do transplante traz riscos significativos, incluindo maior suscetibilidade a infecções, doenças cardiovasculares e câncer, todos os quais contribuem para a morbidade do paciente. O consenso atual nas diretrizes de transplante recomenda interromper a IMSN após um ano após o transplante, mas um estudo observacional prospectivo multicêntrico mostrou uma variação prática considerável no Canadá, com 65% dos pacientes continuando a IMSN além do período de tempo recomendado.

Este estudo piloto, que faz parte do teste de parte planejado maior, visa determinar a viabilidade de continuar a IMSN por dois anos após a falha do transplante, em comparação com a retirada da IMSN aos seis meses. Especificamente, o estudo busca demonstrar se essa intervenção pode resultar em uma redução clinicamente significativa na alossensibilização, mantendo um nível aceitável de segurança. As descobertas deste piloto fornecerão dados críticos sobre a viabilidade do recrutamento, a adesão aos protocolos de tratamento e a coleta dos resultados dos eventos necessários, que informarão o design de um estudo maior e definitivo.

Objetivos de estudo e design

Os objetivos do estudo piloto de peça são multifacetados. O objetivo principal é avaliar a viabilidade de continuar a IMSN por dois anos após a falha do transplante. Isso inclui:

Aderência: O estudo tem como objetivo mostrar que mais de 80% dos pacientes inscritos aderem a pelo menos 80% do IMSN prescrito de acordo com o protocolo do estudo.

Inscrição: O estudo tem como objetivo demonstrar uma taxa de inscrição de 0,66 pacientes por mês (ou 8 pacientes por período de 12 meses) em 12 locais piloto, resultando em um total de 96 pacientes inscritos.

Perda de acompanhamento: O objetivo é ter uma perda de acompanhamento inferior a 5%, o que se alinha com as taxas observadas em ensaios clínicos randomizados anteriores (ECRs) envolvendo pacientes com diálise.

Os objetivos secundários incluem validar as taxas de resultados de eventos de estudos observacionais anteriores para estimar o tamanho da amostra para um estudo definitivo. Esses resultados incluirão:

Resultado da eficácia primária: um aumento clinicamente significativo na sensibilização, definido por um aumento significativo no nível de anticorpo reativo do painel calculado (CPRA).

Repita as taxas de transplante como uma medida secundária de sucesso. Resultados de segurança: isso inclui o monitoramento de eventos adversos, como morte, diagnóstico de novos câncer, síndrome da intolerância ao enxerto, hospitalização por infecções e insuficiência adrenal.

Função renal residual: como um potencial marcador substituto para a sobrevivência de diálise, o estudo examinará se o IMSN pode ajudar a preservar a função renal em pacientes cujo transplante falhou.

O estudo será um estudo controlado randomizado e multicêntrico, com 12 centros participantes e inscreverá um total de 96 pacientes. Esses pacientes serão randomizados para continuar a IMSN por dois anos ou se retirar do IMSN por seis meses após o início da diálise.

Considerações estatísticas e análise de poder

Os desfechos primários de segurança no estudo incluirão eventos críticos, como morte, diagnóstico de novos câncer, síndrome da intolerância ao enxerto, hospitalização por infecção, altos níveis de sensibilização (CPRA ≥95%) e insuficiência adrenal. Os pontos de extremidade validando secundários incluirão a taxa de aumentos clinicamente relevantes na sensibilização, taxas de transplante de repetição, função renal residual, qualidade de vida relacionada à saúde e perspectivas do paciente sobre a falha pós-transplante da IMSN.

A análise estatística será realizada para garantir uma robusta coleta e análise de dados para o estudo definitivo. Cada um dos 12 locais piloto randomizará 8 pacientes durante o período de recrutamento de 12 meses. Isso fornece um tamanho geral da amostra de 96 pacientes. O tamanho da amostra será suficiente para gerar um intervalo de confiança de 95% para a adesão, assumindo uma verdadeira taxa de aderência de 80%. Esses dados serão essenciais para refinar as estimativas de tamanho da amostra para o estudo de parte definitiva, que envolverá aproximadamente 780 pacientes. O estudo definitivo terá como objetivo mais de 90% de energia para demonstrar uma redução de 30% na sensibilização para os pacientes que continuam a IMSN por dois anos em comparação com os que se retiram do IMSN em 180 dias após o início da diálise.

As principais suposições para o estudo definitivo incluem:

48% dos pacientes que interrompem a IMSN experimentarão um aumento clinicamente significativo na sensibilização.

Uma taxa de risco (FC) de 0,7 para pacientes que continuam a IMSN é esperada com base em dados observacionais anteriores, mostrando uma incidência 40% menor de sensibilização naqueles que continuam IMSN em comparação com aqueles que param.

Aderência: Um alvo de 80% de adesão é previsto com base nos resultados do teste piloto.

Repita a taxa de transplante de 14%, conforme observado no estudo observacional prospectivo.

Taxa de mortalidade de 12% e uma perda para a taxa de acompanhamento de 7%, consistente com os achados em estudos observacionais anteriores.

Os dados do estudo piloto de peça ajudarão a garantir que o futuro estudo definitivo seja projetado adequadamente, com estimativas confiáveis ​​de tamanho de amostra e uma compreensão precisa da adesão ao tratamento e dos resultados de segurança.