Förhindra allosensibilisering hos patienter som har misslyckats med en första njurtransplantation (del)

Delstudien är utformad för att utvärdera genomförbarheten och den potentiella fördelen med att fortsätta immunsuppressiv terapi (IMSN) efter njurtransplantationsfel, särskilt för att minska risken för allosensibilisering, vilket komplicerar potentialen för framtida njurtransplantation. Transplantation är fortfarande den föredragna behandlingen för njursvikt men ger ofta inte en permanent lösning, med många transplanterade njurar som misslyckas inom 12 år. Detta kräver antingen dialys eller en andra transplantation.

En betydande barriär för upprepad njurtransplantation är fenomenet allosensibilisering. Allosensibilisering inträffar när immunsystemet blir sensibiliserat för främmande humana leukocytantigen (HLA) markörer från en misslyckad njurtransplantation. Detta immunsvar gör det svårt att matcha patienter med efterföljande givarnjurar, vilket kraftigt begränsar deras chanser att få en andra transplantation. En av de nuvarande metoderna för att mildra allosensibilisering involverar fortsättning av immunsuppressiv terapi efter njurtransplantationssvikt att minska immunreaktiviteten mot den misslyckade transplantationen. Det finns emellertid otillräckligt kontrollerade, potentiella bevis för att detta tillvägagångssätt är effektivt för att förhindra ytterligare sensibilisering eller förbättra resultaten.

Dessutom har fortsatt IMSN efter transplantationsfel betydande risker, inklusive ökad mottaglighet för infektioner, hjärt -kärlsjukdomar och cancer, som alla bidrar till patientens sjuklighet. Den nuvarande samförståndet i riktlinjerna för transplantation rekommenderar att IMSN avbryter efter ett år efter transplantation, men en prospektiv observationsstudie har visat betydande praktikvariationer i Kanada, med 65% av patienterna som fortsätter IMSN utöver den rekommenderade tidsramen.

Denna pilotstudie, som är en del av den större planerade delförsöket, syftar till att bestämma genomförbarheten av att fortsätta IMSN i två år efter transplantationsfel, jämfört med att dra tillbaka IMSN efter sex månader. Specifikt försöker studien demonstrera om en sådan intervention kan resultera i en kliniskt meningsfull minskning av allosensibilisering samtidigt som en acceptabel säkerhetsnivå. Resultaten från denna pilot kommer att ge kritiska uppgifter om genomförbarheten av rekrytering, anslutning till behandlingsprotokoll och insamling av nödvändiga händelseresultat, som kommer att informera utformningen av en större, definitiv studie.

Studiemål och design

Målen med delpilotstudien är mångfacetterade. Det primära målet är att bedöma genomförbarheten av att fortsätta IMSN i två år efter transplantationsfel. Detta inkluderar:

Vidhäftning: Studien syftar till att visa att mer än 80% av inskrivna patienter följer minst 80% av deras föreskrivna IMSN enligt studieprotokollet.

Inskrivning: Studien syftar till att visa en registreringsgrad på 0,66 patienter per månad (eller 8 patienter per 12-månadersperiod) på 12 pilotplatser, vilket resulterar i totalt 96 patienter som var inskrivna.

Förlust till uppföljning: Målet är att ha en förlust till uppföljningsgraden på mindre än 5%, vilket överensstämmer med hastigheter som ses i tidigare randomiserade kontrollerade studier (RCT) som involverar dialyspatienter.

Sekundära mål inkluderar validering av evenemangsutfallshastigheter från tidigare observationsstudier för att uppskatta provstorlek för en definitiv studie. Dessa resultat kommer att inkludera:

Primär effektivitetsresultat: En kliniskt signifikant ökning av sensibilisering, definierad av en signifikant ökning av den beräknade panelens reaktiva antikroppsnivå (CPRA).

Upprepa transplantationsgraden som ett sekundärt mått på framgång. Säkerhetsresultat: Detta inkluderar övervakning av biverkningar som död, nya cancerdiagnoser, transplantatintoleranssyndrom, sjukhusvistelse för infektioner och binjurinsufficiens.

Återstående njurfunktion: Som en potentiell surrogatmarkör för dialysöverlevnad kommer studien att undersöka om IMSN kan hjälpa till att bevara njurfunktionen hos patienter vars transplantation har misslyckats.

Studien kommer att vara en multicenter, randomiserad kontrollerad studie med 12 deltagande centra och kommer att registrera totalt 96 patienter. Dessa patienter kommer att randomiseras för att antingen fortsätta IMSN i två år eller dra sig ur IMSN genom sex månaders initiering efter diialys.

Statistiska överväganden och kraftanalys

De primära säkerhetsändpunkterna i studien kommer att inkludera kritiska händelser som död, nya cancerdiagnoser, transplantatintoleranssyndrom, sjukhusvistelse för infektion, höga nivåer av sensibilisering (CPRA ≥95%) och binjurinsufficiens. Sekundära validering av slutpunkter kommer att inkludera hastigheten för kliniskt relevanta ökningar i sensibilisering, upprepade transplantationshastigheter, rest njurfunktion, hälsorelaterad livskvalitet och patientperspektiv på IMSN-användning efter transplantation.

Den statistiska analysen kommer att genomföras för att säkerställa robust insamling av data och analys för den definitiva studien. Var och en av de 12 pilotplatserna kommer att randomisera 8 patienter under den 12-månaders rekryteringsperioden. Detta ger en total provstorlek på 96 patienter. Provstorleken kommer att vara tillräcklig för att generera ett 95% konfidensintervall för vidhäftning, förutsatt en verklig vidhäftningsgrad på 80%. Dessa data kommer att vara väsentliga för att förfina provstorleksberäkningarna för den definitiva delstudien, vilket kommer att involvera cirka 780 patienter. Den definitiva studien kommer att sträva efter mer än 90% kraft för att visa en minskning av sensibiliseringen med 30% för patienter som fortsätter IMSN i två år jämfört med de som dras från IMSN med 180 dagar efter att ha börjat dialys.

Viktiga antaganden för den definitiva rättegången inkluderar:

48% av patienterna som stoppar IMSN kommer att uppleva en kliniskt signifikant ökning av sensibiliseringen.

Ett riskförhållande (HR) på 0,7 för patienter som fortsätter IMSN förväntas baserat på tidigare observationsdata som visar en 40% lägre förekomst av sensibilisering hos dem som fortsätter IMSN jämfört med dem som stannar.

Efterlevnad: Ett mål på 80% vidhäftning förväntas baserat på pilotförsöksresultat.

Upprepa transplantationshastigheten på 14%, som observerats i den prospektiva observationsstudien.

Dödsfrekvens på 12% och en förlust till uppföljningsgraden på 7%, i överensstämmelse med fynd i tidigare observationsstudier.

Uppgifterna från delpilotförsöket kommer således att hjälpa till att säkerställa att den framtida definitiva studien är på lämpligt sätt utformad, med tillförlitliga provstorleksberäkningar och en korrekt förståelse för behandling av behandling och säkerhetsresultat.