Zabraňte alosenzibilizaci u pacientů, kteří selhali první transplantací ledvin (část)

Studie součástí je navržena tak, aby vyhodnotila proveditelnost a potenciální přínos pokračující imunosupresivní terapie (IMSN) po selhání transplantace ledvin, konkrétně ke snížení rizika alosenzibilizace, což komplikuje potenciál pro budoucí transplantaci ledvin. Transplantace zůstává preferovanou léčbou selhání ledvin, ale často neposkytuje trvalý roztok, přičemž mnoho transplantovaných ledvin selže během 12 let. To vyžaduje dialýzu nebo druhou transplantaci.

Významnou bariérou opakování transplantace ledvin je fenomén alosenzibilizace. Alosenzibilizace nastává, když se imunitní systém stane senzibilizován na cizí markery lidského leukocytového antigenu (HLA) z neúspěšné transplantace ledvin. Tato imunitní odpověď ztěžuje přizpůsobení pacientů s následnými ledvinami dárce, což vážně omezuje jejich šance na obdržení druhé transplantace. Jeden ze současných postupů pro zmírnění alosezibilizace zahrnuje pokračování imunosupresivní terapie po selhání transplantace ledvin při snížení imunitní reaktivity na neúspěšnou transplantaci. Neexistuje však nedostatečné kontrolované, budoucí důkaz, že tento přístup je účinný při prevenci další senzibilizace nebo zlepšování výsledků.

Pokračující IMSN po selhání transplantací navíc přináší významná rizika, včetně zvýšené náchylnosti k infekcím, kardiovaskulárním onemocněním a rakovinům, z nichž všechny přispívají k morbiditě pacienta. Současná konsenzus v pokynech pro transplantaci doporučuje přerušit IMSN po roce po roce po transplantaci, ale vícecentrická prospektivní observační studie prokázala v Kanadě značnou praxi, přičemž 65% pacientů pokračuje v IMSN nad doporučeným časovým rámcem.

Cílem této pilotní studie, která je součástí větší plánované dílčí zkoušky, je stanovit proveditelnost pokračování IMSN po dobu dvou let po selhání transplantace ve srovnání s stažením IMSN po šesti měsících. Studie se konkrétně snaží prokázat, zda takový zásah může vést k klinicky smysluplnému snížení alosenzibilizace při zachování přijatelné úrovně bezpečnosti. Zjištění z tohoto pilota poskytne kritická data o proveditelnosti náboru, dodržování protokolů pro léčbu a o shromažďování nezbytných výsledků událostí, které budou informovat o návrhu většího a definitivního pokusu.

Studium cíle a design

Cíle pilotní studie součásti jsou mnohostranné. Primárním cílem je posoudit proveditelnost pokračujícího IMSN po dobu dvou let po transplantaci. To zahrnuje:

Dodržování: Studie si klade za cíl ukázat, že více než 80% přihlášených pacientů dodržuje nejméně 80% jejich předepsaného IMSN podle studijního protokolu.

Zápis: Studie si klade za cíl prokázat míru zápisu 0,66 pacientů za měsíc (nebo 8 pacientů za 12měsíční období) na 12 pilotních místech, což vede k celkem 96 pacientům.

Ztráta na sledování: Cílem je mít ztrátu míry sledování menší než 5%, což je v souladu s mírami pozorovanými v předchozích randomizovaných kontrolovaných studiích (RCT) zahrnujících dialyzační pacienty.

Sekundární cíle zahrnují ověřování míry výsledků událostí z předchozích observačních studií až po odhad velikosti vzorku pro definitivní pokus. Tyto výsledky budou zahrnovat:

Výsledek primární účinnosti: Klinicky významné zvýšení senzibilizace, definované významným zvýšením hladiny reaktivní protilátky (CPRA).

Opakujte rychlost transplantace jako sekundární míra úspěchu. Bezpečnostní výsledky: To zahrnuje monitorování nežádoucích účinků, jako je smrt, nové diagnózy rakoviny, syndrom intolerance štěpu, hospitalizace pro infekce a nedostatečnost nadledvin.

Zbytková funkce ledvin: Jako potenciální náhradní marker pro přežití dialýzy bude studie prozkoumat, zda IMSN může pomoci zachovat funkci ledvin u pacientů, jejichž transplantace selhala.

Studie bude multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie s 12 zúčastněnými centry a zaregistruje celkem 96 pacientů. Tito pacienti budou randomizováni, aby buď pokračovali IMSN po dobu dvou let, nebo se stáhli z IMSN o šest měsíců po iniciaci po dialysis.

Statistické úvahy a analýza moci

Primární bezpečnostní body ve studii budou zahrnovat kritické události, jako je smrt, nové diagnózy rakoviny, syndrom intolerance štěpu, hospitalizace pro infekci, vysokou úroveň senzibilizace (CPRA ≥ 95%) a nedostatečnost nadledvin. Sekundární ověřování koncových bodů bude zahrnovat míru klinicky relevantního zvýšení senzibilizace, rychlosti transplantace opakování, zbytkovou funkci ledvin, kvalitu života související se zdravím a perspektivy pacienta na selhání po transplantaci IMSN.

Statistická analýza bude provedena za účelem zajištění robustního sběru a analýzy dat pro definitivní pokus. Každé z 12 pilotních míst randomizuje 8 pacientů během 12měsíčního náborového období. To poskytuje celkovou velikost vzorku 96 pacientů. Velikost vzorku bude dostatečná k vytvoření 95% intervalu spolehlivosti pro dodržování, za předpokladu skutečné míry adherence 80%. Tato data budou nezbytná při zdokonalování odhadů velikosti vzorku pro definitivní část díl, která bude zahrnovat přibližně 780 pacientů. Definitivní studie se zaměří na více než 90% síly k prokázání 30% snížení senzibilizace u pacientů pokračujících IMSN po dobu dvou let ve srovnání s těmi, kteří se stahají z IMSN o 180 dní po zahájení dialýzy.

Mezi klíčové předpoklady pro definitivní pokus patří:

48% pacientů zastavujících IMSN zažije klinicky významný nárůst senzibilizace.

Poměr rizika (HR) 0,7 u pacientů pokračujících IMSN se očekává na základě předchozích observačních údajů, které ukazují 40% nižší výskyt senzibilizace u těch, kteří pokračují IMSN ve srovnání s těmi, kteří se zastaví.

Dodržování: Cíl 80% dodržování se očekává na základě výsledků pilotních pokusů.

Rychlost transplantace opakování 14%, jak je pozorováno v prospektivní observační studii.

Míra úmrtnosti 12% a ztráta na míru sledování 7%, což je v souladu se zjištěními v předchozích observačních studiích.

Údaje z pilotní studie součásti tak pomohou zajistit, aby byl budoucí definitivní pokus náležitě navržen, s spolehlivým odhadům velikosti vzorku a přesným porozuměním dodržování léčby a bezpečnostních výsledků.