Prevenir la alosensibilización en pacientes que han fallado un primer trasplante renal (parte)

El estudio parcial está diseñado para evaluar la viabilidad y el beneficio potencial de continuar la terapia inmunosupresora (IMSN) después de la falla del trasplante de riñón, específicamente para reducir el riesgo de alosensibilización, lo que complica el potencial de trasplante de riñón futuros. El trasplante sigue siendo el tratamiento preferido para la insuficiencia renal, pero a menudo no proporciona una solución permanente, con muchos riñones trasplantados que fallan dentro de los 12 años. Esto requiere diálisis o un segundo trasplante.

Una barrera significativa para repetir el trasplante de riñón es el fenómeno de la alosensibilización. La alosensibilización ocurre cuando el sistema inmunitario se sensibiliza a los marcadores de antígeno de leucocitos humanos (HLA) extranjeros de un trasplante de riñón fallido. Esta respuesta inmune hace que sea difícil igualar a los pacientes con riñones donantes posteriores, limitando severamente sus posibilidades de recibir un segundo trasplante. Una de las prácticas actuales para mitigar la alosensibilización implica la continuación de la terapia inmunosupresora después de la falla del trasplante de riñón para reducir la reactividad inmune al trasplante fallido. Sin embargo, no hay evidencia prospectiva controlada y controlada de que este enfoque sea efectivo para prevenir una mayor sensibilización o mejorar los resultados.

Además, la IMSN continua después de la falla del trasplante conlleva riesgos significativos, incluida una mayor susceptibilidad a las infecciones, enfermedades cardiovasculares y cánceres, todos los cuales contribuyen a la morbilidad del paciente. El consenso actual en las directrices de trasplante recomienda suspender la IMSN después de un año después del trasplante, sin embargo, un estudio observacional prospectivo múltiple ha mostrado una considerable variación de práctica en Canadá, con el 65% de los pacientes que continúan con IMSN más allá del marco de tiempo recomendado.

Este estudio piloto, que forma parte del ensayo de parte planificada más grande, tiene como objetivo determinar la viabilidad de continuar IMSN durante dos años después de la falla del trasplante, en comparación con la retirada de IMSN a los seis meses. Específicamente, el estudio busca demostrar si tal intervención puede dar lugar a una reducción clínicamente significativa en la alosensibilización mientras se mantiene un nivel aceptable de seguridad. Los resultados de este piloto proporcionarán datos críticos sobre la viabilidad del reclutamiento, la adherencia a los protocolos de tratamiento y la recopilación de resultados de eventos necesarios, que informarán el diseño de una prueba definitiva más grande y definitiva.

Estudiar objetivos y diseño

Los objetivos del estudio piloto parcial son multifacéticos. El objetivo principal es evaluar la viabilidad de la IMSN continua durante dos años después de la falla del trasplante. Esto incluye:

Adherencia: el estudio tiene como objetivo mostrar que más del 80% de los pacientes inscritos se adhieren a al menos el 80% de su IMSN prescrito de acuerdo con el protocolo de estudio.

Inscripción: El estudio tiene como objetivo demostrar una tasa de inscripción de 0,66 pacientes por mes (u 8 pacientes por período de 12 meses) en 12 sitios piloto, lo que resulta en un total de 96 pacientes inscritos.

Pérdida de seguimiento: el objetivo es tener una pérdida para la tasa de seguimiento de menos del 5%, lo que se alinea con las tasas observadas en ensayos controlados aleatorios (ECA) anteriores que involucran pacientes con diálisis.

Los objetivos secundarios incluyen validar las tasas de resultados del evento de estudios de observación anteriores para estimar el tamaño de la muestra para un ensayo definitivo. Estos resultados incluirán:

Resultado de eficacia primaria: un aumento clínicamente significativo en la sensibilización, definido por un aumento significativo en el nivel de anticuerpo reactivo del panel calculado (CPRA).

Repita las tasas de trasplante como una medida secundaria de éxito. Resultados de seguridad: Esto incluye el monitoreo de eventos adversos como muerte, nuevos diagnósticos de cáncer, síndrome de intolerancia al injerto, hospitalización por infecciones e insuficiencia suprarrenal.

Función renal residual: como marcador sustituto potencial para la supervivencia de diálisis, el estudio examinará si IMSN puede ayudar a preservar la función renal en pacientes cuyo trasplante ha fallado.

El estudio será un ensayo controlado aleatorio múltiple con 12 centros participantes, y inscribirá a un total de 96 pacientes. Estos pacientes serán asignados al azar para continuar IMSN durante dos años o retirarse de IMSN por seis meses después del inicio de la diálisis.

Consideraciones estadísticas y análisis de energía

Los puntos finales de seguridad primarios en el estudio incluirán eventos críticos como la muerte, nuevos diagnósticos de cáncer, síndrome de intolerancia al injerto, hospitalización por infección, altos niveles de sensibilización (CPRA ≥95%) e insuficiencia suprarrenal. Los puntos finales de validación secundarios incluirán la tasa de aumentos clínicamente relevantes en la sensibilización, las tasas de trasplante repetidas, la función renal residual, la calidad de vida relacionada con la salud y las perspectivas del paciente sobre el uso de la falla posterior al trasplante de IMSN.

El análisis estadístico se realizará para garantizar una sólida recopilación y análisis de datos para el ensayo definitivo. Cada uno de los 12 sitios piloto aleatorizará a 8 pacientes durante el período de reclutamiento de 12 meses. Esto proporciona un tamaño de muestra general de 96 pacientes. El tamaño de la muestra será suficiente para generar un intervalo de confianza del 95% para la adherencia, suponiendo una tasa de adherencia verdadera del 80%. Estos datos serán esenciales para refinar las estimaciones de tamaño de la muestra para el ensayo de pieza definitiva, que involucrará a aproximadamente 780 pacientes. El ensayo definitivo apuntará a más del 90% de potencia para demostrar una reducción del 30% en la sensibilización para los pacientes que continúan con IMSN durante dos años en comparación con los que se retiran de IMSN por 180 días después de comenzar la diálisis.

Los supuestos clave para la prueba definitiva incluyen:

El 48% de los pacientes que detienen IMSN experimentarán un aumento clínicamente significativo en la sensibilización.

Se espera una relación de riesgo (HR) de 0.7 para los pacientes que continúan con IMSN basado en datos de observación previos que muestran una incidencia de sensibilización 40% menor en aquellos que continúan IMSN en comparación con los que se detienen.

Adherencia: se anticipa un objetivo del 80% de adherencia en función de los resultados de la prueba piloto.

Repita la tasa de trasplante del 14%, como se observa en el estudio observacional prospectivo.

La tasa de mortalidad del 12% y una pérdida de la tasa de seguimiento del 7%, consistente con los hallazgos en estudios de observación previos.

Los datos del ensayo piloto de pieza ayudarán a garantizar que el ensayo definitivo futuro se diseñe adecuadamente, con estimaciones de tamaño de muestra confiables y una comprensión precisa de la adherencia al tratamiento y los resultados de seguridad.