Forhindre allosensibilisering hos pasienter som har mislyktes i en første nyretransplantasjon (del)

Delstudien er designet for å evaluere gjennomførbarheten og potensielle fordelen ved å fortsette immunsuppressiv terapi (IMSN) etter nyretransplantasjonssvikt, spesielt for å redusere risikoen for allosensibilisering, noe som kompliserer potensialet for fremtidig nyretransplantasjon. Transplantasjon er fortsatt den foretrukne behandlingen for nyresvikt, men gir ofte ikke en permanent løsning, med mange transplanterte nyrer som svikter i løpet av 12 år. Dette krever enten dialyse eller en andre transplantasjon.

En betydelig barriere for gjentatt nyretransplantasjon er fenomenet allosensibilisering. Allosensibilisering oppstår når immunforsvaret blir sensibilisert for fremmed menneskelig leukocyttantigen (HLA) markører fra en mislykket nyretransplantasjon. Denne immunresponsen gjør det vanskelig å matche pasienter med påfølgende givernyrer, og begrenser sjansene for å motta en annen transplantasjon alvorlig. En av de nåværende praksisene for å dempe allosensibilisering innebærer fortsettelse av immunsuppressiv terapi etter nyretransplantasjonssvikt for å redusere immunreaktiviteten til den mislykkede transplantasjonen. Imidlertid er det utilstrekkelig kontrollert, potensielle bevis for at denne tilnærmingen er effektiv for å forhindre ytterligere sensibilisering eller forbedre resultatene.

I tillegg har fortsatt IMSN etter transplantasjonssvikt betydelig risiko, inkludert økt mottakelighet for infeksjoner, hjerte- og karsykdommer og kreftformer, som alle bidrar til pasient -sykelighet. Den nåværende konsensus i retningslinjer for transplantasjoner anbefaler å avslutte IMSN etter et år etter transplantasjon, men likevel har en prospektiv observasjonsstudie med flere sentrum vist betydelig praksisvariasjon i Canada, med 65% av pasientene som fortsetter IMSN utover den anbefalte tidsrammen.

Denne pilotstudien, som er en del av den større planlagte delforsøket, tar sikte på å bestemme muligheten for å fortsette IMSN i to år etter transplantasjonssvikt, sammenlignet med å trekke IMSN etter seks måneder. Spesifikt søker studien å demonstrere om et slikt intervensjon kan resultere i en klinisk meningsfull reduksjon i allosensibilisering mens de opprettholder et akseptabelt sikkerhetsnivå. Funnene fra denne piloten vil gi kritiske data om muligheten for rekruttering, overholdelse av behandlingsprotokoller og innsamling av nødvendige hendelsesresultater, som vil informere utformingen av en større, definitiv prøve.

Studere mål og design

Målene med delpilotstudien er mangefasettert. Det primære målet er å vurdere muligheten for å fortsette IMSN i to år etter transplantasjonssvikt. Dette inkluderer:

Overholdelse: Studien tar sikte på å vise at mer enn 80% av påmeldte pasienter holder seg til minst 80% av deres foreskrevne IMSN i henhold til studieprotokollen.

Påmelding: Studien tar sikte på å demonstrere en påmeldingsgrad på 0,66 pasienter per måned (eller 8 pasienter per 12-måneders periode) på tvers av 12 pilotsteder, noe som resulterer i totalt 96 pasienter påmeldt pasienter.

Tap til oppfølging: Målet er å ha et tap for oppfølgingsrate på under 5%, som stemmer overens med frekvensene som ble sett i tidligere randomiserte kontrollerte studier (RCT) som involverer dialysepasienter.

Sekundære mål inkluderer validering av utfallshastigheter fra tidligere observasjonsstudier for å estimere prøvestørrelse for en definitiv studie. Disse resultatene vil omfatte:

Primært effektivitetsutfall: en klinisk signifikant økning i sensibilisering, definert av en betydelig økning i det beregnede panelreaktive antistoffet (CPRA).

Gjenta transplantasjonshastigheter som et sekundært mål for suksess. Sikkerhetsresultater: Dette inkluderer overvåking for bivirkninger som død, nye kreftdiagnoser, graftintoleransesyndrom, sykehusinnleggelse for infeksjoner og binyreinsuffisiens.

Rest nyrefunksjon: Som en potensiell surrogatmarkør for overlevelse av dialyse, vil studien undersøke om IMSN kan bidra til å bevare nyrefunksjonen hos pasienter hvis transplantasjon har mislyktes.

Studien vil være en multisenter, randomisert kontrollert studie med 12 deltakende sentre, og vil registrere totalt 96 pasienter. Disse pasientene vil bli randomisert til å enten fortsette IMSN i to år eller trekke seg fra IMSN innen seks måneder etter dialyseinitiering.

Statistiske hensyn og maktanalyse

De primære sikkerhets endepunktene i studien vil omfatte kritiske hendelser som død, nye kreftdiagnoser, graftintoleransesyndrom, sykehusinnleggelse for infeksjon, høye nivåer av sensibilisering (CPRA ≥95%) og binyreinsuffisiens. Sekundær validering av endepunkter vil omfatte frekvensen av klinisk relevante økninger i sensibilisering, gjentatte transplantasjonshastigheter, gjenværende nyrefunksjon, helserelatert livskvalitet og pasientperspektiver på IMSN-bruk etter transplantasjonssvikt.

Den statistiske analysen vil bli utført for å sikre robust datainnsamling og analyse for den definitive studien. Hver av de 12 pilotstedene vil randomisere 8 pasienter i løpet av 12-måneders rekrutteringsperioden. Dette gir en samlet prøvestørrelse på 96 pasienter. Utvalgsstørrelsen vil være tilstrekkelig til å generere et 95% konfidensintervall for etterlevelse, forutsatt en ekte adherensrate på 80%. Disse dataene vil være essensielle for å foredle estimatene for prøvestørrelse for den definitive delstudien, som vil involvere omtrent 780 pasienter. Den definitive studien vil sikte på mer enn 90% kraft for å demonstrere en 30% reduksjon i sensibilisering for pasienter som fortsetter IMSN i to år sammenlignet med de som trakk seg fra IMSN innen 180 dager etter startet dialyse.

Sentrale forutsetninger for den definitive forsøket inkluderer:

48% av pasientene som stopper IMSN vil oppleve en klinisk betydelig økning i sensibilisering.

Et fareforhold (HR) på 0,7 for pasienter som fortsetter IMSN forventes basert på tidligere observasjonsdata som viser en 40% lavere forekomst av sensibilisering hos de som fortsetter IMSN sammenlignet med de som stopper.

Adherence: Et mål på 80% etterlevelse forventes basert på pilotforsøksresultater.

Gjenta transplantasjonsrate på 14%, som observert i den prospektive observasjonsstudien.

Dødsraten på 12% og et tap til oppfølgingsrate på 7%, i samsvar med funnene i tidligere observasjonsstudier.

Dataene fra delen Pilot -studien vil dermed bidra til å sikre at den fremtidige definitive studien er passende designet, med pålitelige estimater for prøvestørrelse og en nøyaktig forståelse av behandling av behandling og sikkerhetsresultater.