Предотвратить аллосенсибилизацию у пациентов, которые провалили первую почечную пересадку (часть)

Исследование детали предназначено для оценки осуществимости и потенциальной пользы от продолжения иммуносупрессивной терапии (IMSN) после неудачи по почках, в частности, для снижения риска элосенсибилизации, что усложняет потенциал для будущей трансплантации почек. Трансплантация остается предпочтительным лечением почечной недостаточности, но часто не дает постоянного решения, при этом многие пересаживаемые почки не провалились в течение 12 лет. Это требует либо диализа, либо второй пересадки.

Значительным барьером для повторной трансплантации почек является явление аллосенсибилизации. Аллосенсибилизация происходит, когда иммунная система становится сенсибилизированной к иностранным маркерам антигена лейкоцитов иностранного человека из неудачной пересадки почки. Этот иммунный ответ затрудняет сопоставление пациентов с последующими донорскими почками, что строго ограничивает их шансы на получение второй пересадки. Одна из нынешних методов смягчения аллосенсибилизации включает в себя продолжение иммуносупрессивной терапии после неспособности трансплантации почки снизить иммунную реактивность к неудачной трансплантации. Тем не менее, недостаточно контролируемых, проспективных доказательств того, что этот подход эффективен для предотвращения дальнейшей сенсибилизации или улучшения результатов.

Кроме того, продолжение IMSN после неудачи трансплантации несет значительные риски, включая повышенную восприимчивость к инфекциям, сердечно -сосудистые заболевания и рак, которые способствуют заболеваемости пациента. Текущий консенсус в руководящих принципах по пересадке рекомендует прекратить IMSN после года после трансплантации, однако многоцентровое проспективное обсервационное исследование показало значительные различия в практике в Канаде, причем 65% пациентов продолжают IMSN за пределы рекомендуемого периода времени.

Это пилотное исследование, которое является частью более крупного запланированного исследования части, направлено на определение осуществимости продолжения IMSN в течение двух лет после сбоя пересадки, по сравнению с отменой IMSN через шесть месяцев. В частности, исследование стремится продемонстрировать, может ли такое вмешательство привести к клинически значимому снижению аллосенсибилизации при сохранении приемлемого уровня безопасности. Результаты этого пилота предоставят критические данные о выполнимости по набору, приверженности протоколам лечения и сбору необходимых результатов событий, которые будут информировать о разработке более широкого, окончательного испытания.

Учебные цели и дизайн

Цели пилотного исследования детали являются многогранными. Основная цель состоит в том, чтобы оценить выполнимость продолжения IMSN в течение двух лет после сбоя трансплантации. Это включает в себя:

Приверженность: исследование направлено на то, чтобы показать, что более 80% зарегистрированных пациентов придерживаются как минимум 80% их назначенного IMSN в соответствии с протоколом исследования.

Зачисление: исследование направлено на демонстрацию уровня регистрации 0,66 пациентов в месяц (или 8 пациентов на 12 месяцев) на 12 пилотных участках, в результате чего в общей сложности было включено 96 пациентов.

Потеря для последующего наблюдения: цель состоит в том, чтобы иметь потерю для последующего наблюдения менее 5%, что согласуется с показателями, наблюдаемыми в предыдущих рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) с участием пациентов с диализом.

Вторичные цели включают проверку результатов событий из предыдущих обсервационных исследований для оценки размера выборки для окончательного исследования. Эти результаты будут включать в себя:

Первичный результат эффективности: клинически значимое увеличение сенсибилизации, определяемое значительным повышением уровня расчетной панели реактивного антитела (CPRA).

Повторные скорости трансплантации как вторичная мера успеха. Результаты безопасности: это включает в себя мониторинг нежелательных явлений, таких как смерть, новые диагнозы рака, синдром непереносимости трансплантата, госпитализацию по инфекциям и недостаточность надпочечников.

Остаточная функция почек: как потенциальный суррогатный маркер для выживаемости диализа, исследование будет изучать, может ли IMSN помочь сохранить функцию почек у пациентов, чья трансплантация не удалась.

Исследование будет многоцентровым, рандомизированным контролируемым исследованием с 12 участвующими центрами, и будет зачислять в общей сложности 96 пациентов. Эти пациенты будут рандомизированы, чтобы продолжить IMSN в течение двух лет, либо уйти из IMSN на шесть месяцев после инициации.

Статистические соображения и анализ мощности

Первичные конечные точки безопасности в исследовании будут включать критические события, такие как смерть, новые диагнозы рака, синдром непереносимости трансплантата, госпитализацию для инфекции, высокие уровни сенсибилизации (CPRA ≥95%) и недостаточность надпочечников. Вторичная проверка конечных точек будет включать в себя частоту клинически значимого увеличения сенсибилизации, частоты повторной трансплантации, остаточной почечной функции, качества жизни, связанного со здоровьем, и перспектив пациентов при использовании IMSN после сбоя трансплантации.

Статистический анализ будет проведен для обеспечения надежного сбора и анализа данных для окончательного испытания. Каждый из 12 пилотных сайтов будет рандомизировать 8 пациентов в течение 12-месячного периода найма. Это обеспечивает общий размер выборки 96 пациентов. Размер выборки будет достаточным для создания 95% доверительного интервала для приверженности, предполагая истинную скорость приверженности 80%. Эти данные будут иметь важное значение для уточнения оценок размера выборки для окончательного исследования детали, в котором примут участие приблизительно 780 пациентов. Окончательное исследование будет направлено на то, чтобы более чем 90% власти продемонстрировали снижение сенсибилизации на 30% для пациентов, продолжающих IMSN в течение двух лет по сравнению с тем, что уходя из IMSN через 180 дней после начала диализа.

Ключевые предположения для окончательного испытания включают:

48% пациентов, останавливающих IMSN, будут испытывать клинически значимое увеличение сенсибилизации.

Ожидается, что соотношение опасности (HR) 0,7 для пациентов, продолжающих IMSN, ожидается на основе предыдущих данных наблюдений, показывающих более низкую частоту сенсибилизации на 40% у тех, кто продолжает IMSN по сравнению с теми, кто останавливается.

Приверженность: цель приверженности 80% ожидается на основе результатов пилотных испытаний.

Повторная скорость пересадки 14%, как наблюдается в проспективном обсервационном исследовании.

Смерть 12% и потеря для последующего наблюдения составляют 7%, что согласуется с результатами в предыдущих обсервационных исследованиях.

Таким образом, данные из экспериментального исследования Part помогут гарантировать, что будущее окончательное исследование будет надлежащим образом спроектировано, с надежными оценками размера выборки и точным пониманием приверженности к лечению и результатам безопасности.