Statiinien ja liikunnan yhdistetyt vaikutukset herkän terveysmarkerien koulutukseen

Dyslipidaemia, joka on määritelty epänormaalilla lipidiprofiililla (mukaan lukien kohotetut kokonaiskolesterolit, LDL-C ja triglyseridit, samoin kuin vähentynyt korkean tiheyden lipoproteiinikolesterolia (HDL-C), vaikuttaa lähes 40%: n yli 25-vuotiaista aikuisista, jotka ovat yli maailmanlaajuisia. Tämä ehto myötävaikuttaa merkittävästi globaaliin sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Erityisesti ylimääräiseen LDL-C: hen on liitetty kohonnut ateroskleroottinen sydän- ja verisuonisairauksien (ASCVD) riski johtuen sen keskeisestä roolista kolesterolin kuljetuksessa valtimoiden seinämään helpottaen plakin muodostumista ja aterogeneesiä. Ongelman laajuus havainnollistetaan tietojen perusteella, jotka osoittavat, että korkeat LDL-C-tasot liittyivät noin 4,40 miljoonaan kuolemaan ja 98,62 miljoonaan vammaisuuteen mukautettuun elämävuosiin pelkästään vuonna 2019. Erityisesti hyperkolesterolemian korkeinta alueellista esiintyvyyttä on raportoitu Euroopassa, jossa yli puolella aikuisväestöstä on kohonnut plasman kolesterolipitoisuudet. Kiertävien LDL-C: n vähentäminen farmakologisten aineiden tai elämäntapatoimenpiteiden kautta on siten edelleen avainstrategia ASCVD-riskin lieventämisessä.

Käytettävissä olevien hoitomuotojen joukossa statiinit ovat dyslipidaemian hallinnan kulmakivi niiden tehokkuuden vuoksi LDL-C: n alentamisessa ja siitä johtuvan sydän- ja verisuonitapahtumien vähentämisen vähentämisessä. Esimerkiksi LDL-C: n vähentäminen 1 mmol/l statiinihoidon kautta liittyy jopa 20%: n vähenemiseen sekä sydän- ja verisuonitapahtumissa että kaikissa syyt kuolleisuudessa. Vaikka farmakoterapia on keskeistä riskienhallinnassa, liikuntakoulutusta suositellaan myös lipidiprofiilien parantamiseksi ja sydän- ja verisuonien terveyden parantamiseksi. Jopa suhteellisen vaatimattomat sydän- ja hengityselinten (CRF) nousut, noin yhden aineenvaihdunnan ekvivalentin luokkaa (MET), merkitsee merkittäviä eloonjäämisetuja 10-25%. Koska sydän- ja verisuonisairaudet ovat edelleen johtava globaali terveysongelma, ymmärtäminen, kuinka statiinit voivat olla vuorovaikutuksessa liikuntapohjaisten interventioiden kanssa, on välttämätöntä dyslipidaemian potilaille optimoitujen hoitostrategioiden kehittämiseksi.

Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että statiinien samanaikainen käyttö ja jäsennelty liikuntaharjoittelu ei aina tuota lisäaineita, kuten alun perin oletetaan. Erityisesti jotkut tutkimukset ovat ilmoittaneet, että statiiniterapia voi heikentää CRF: n ja luuston lihaksen mitokondrioiden toiminnan parannuksia, joita tyypillisesti havaitaan kestävyysharjoitteluun. Esimerkiksi simvastatiinin antaminen 40 mg/päivä haittaa tavanomaista liikunnan aiheuttamaa sitraattisyntaasin (CS) aktiivisuuden ja aerobisen kapasiteetin lisääntymistä 12 viikon kestävyysharjoituksen jälkeen ylipainoisilla aikuisilla. Samoin suuriannoksisen atorvastatiinin (80 mg/päivä) on osoitettu heikentävän mitokondriaalista hapettumista luuston lihaksissa, jopa yksilöissä, jotka eivät ole avoimia kardiometabolisia sairauksia. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia ​​kasvavan työryhmän kanssa, joka yhdistää statiinin käytön mitokondrioiden häiriöihin luuston lihaskudoksessa. Näistä havainnoista vastuussa olevat tarkat biologiset mekanismit ovat kuitenkin edelleen huonosti karakterisoituja. Nykyaikaiset omics -lähestymistavat, kuten kohdistamaton proteominen profilointi, voivat auttaa selvittämään, kuinka statiinit vaikuttavat mitokondriaalisten proteiinien ja liikunnan sopeutumiseen osallistuvien metabolisten reittien verkkoon.

Mitokondrioiden häiriöiden lisäksi statiinihoidon ja tapahtuman ja tapahtuman 2 diabeteksen mellituksen (T2DM) lisääntynyt riski. Taustalla olevat mekanismit näyttävät monitekijäisiltä, ​​joihin liittyy muutoksia insuliiniherkkyyteen ja eritystoimintaan. Statiinit voivat vähentää glukoosin kuljettajan tyypin 4 (GLUT4) välitteistä glukoosin imeytymistä, vaikuttaa mitokondriaaliseen energian siirtymiseen luuston lihaksissa ja rasvakudoksessa ja edistävät lipotoksisuutta haiman beeta-soluissa lisäämällä yhdessä insuliiniresistenssin ja heikentäen normaalia insuliinin eritystä. Siten, vaikka statiinit alhaisemmat LDL-C- ja sydän- ja verisuoniriski, niiden vaikutus glykeemiseen hallintaan ja aineenvaihdunnan terveysparametreihin vaativat huolellista potilaan valintaa ja jatkuvaa glukoosin seurantaa, etenkin yksilöillä, jotka ovat alttiina diabetekselle.

Tärkeää näkökohtana ovat tukiiniin liittyviä lihaksen oireina (SAM), joita kutsutaan statiiniin liittyviksi lihasoireiksi (SAM). Arvioidun 5-30%: n statiinien käyttäjistä vaikuttavat SAM: t vaihtelevat lievästä myalgiasta merkittävämpaan lihasheikkouteen, mikä mahdollisesti herättää hoidon lopettamista ja vähentämällä tarttumista. Tämä kysymys voi myös estää säännöllistä fyysistä aktiivisuutta ja siten kumota joitain positiivisten elämäntapojen muutoksista, jotka ovat kriittisiä pitkäaikaiselle terveydenhuollon hallinnalle. Fyysinen rasitus voi pahentaa näitä lihasoireita edistäen statiinien yksilöiden istuvampaa mallia. Vaikka SAM: ien patofysiologiaa ei ole täysin rajattu, mitokondrioiden toimintahäiriöt, jotka liittyvät heikentyneisiin komplekseihin III ja IV aktiivisuuteen, sekä vähentyneen koentsyymin Q10 saatavuuden, on osallistunut.

Lisäksi geneettiset polymorfismit voivat moduloida statiinin farmakodynamiikkaa ja farmakokinetiikkaa, mahdollisesti muuttaa lihaskudoksen statiinialtistusta ja vaikuttaa yksilöiden väliseen vaihteluun sekä terapeuttisissa että haitallisissa vasteissa näille aineille. Tähän päivään mennessä se, missä määrin geneettinen variaatio voi muuttaa statiinihoidon ja liikunnan mukautumisten välistä vuorovaikutusta (parametrien, kuten mitokondriaalisen funktion ja systeeminen kunto), on edelleen tuntematon.

Yhteenvetona voidaan todeta, että vaikka statiinit vähenevät tehokkaasti ASCVD-riskiä alentamalla LDL-C: tä, nousevat tiedot viittaavat statiiniin, jotka voivat vähentää liikuntaharjoituksen hyödyllisiä vaikutuksia luurankojen lihaksen mitokondrioihin ja CRF: ään. Lisäksi suuriannoksinen statiinihoito voi lisätä herkkyyttä T2DM: lle ja pahentaa lihakseen liittyviä oireita, mikä vaikuttaa siten yleiseen terapeuttiseen hyöty-riskiprofiiliin. Huolimatta huomattavasta tutkimuksesta liittyvillä alueilla, näiden vaikutusten taustalla olevat tarkat molekyylimekanismit sekä genetiikan vaikutus tähän vuorovaikutukseen ovat edelleen epäselviä. Erityisesti aiemmassa tutkimuksessa ei ole vielä katettu kattavaa, satunnaistettua, kaksoissovellusta, lumelääkekontrolloitua tutkimusta, jossa tutkitaan statiinihoidon ja jäsennellyn liikuntaharjoituksen samanaikaisia ​​vaikutuksia sydän-, lihas- ja aineenvaihdunnan päätepisteisiin dyslipidaemisissa yksilöissä 40–65-vuotiaissa mukaan lukien syvällinen molekyylin fenotyyppien määritys ja geneettiset analyysit.

Tavoitteena olevan tutkimuksen tarkoituksena on määrittää, kuinka statiiniterapia ja liikuntaharjoittelu yksin ja yhdistelmänä vaikuttavat koko kehon aerobiseen kykyyn ja mitokondriaaliseen toimintaan yksilöillä, joilla on dyslipidaemia, mutta ilman vakiintunutta ASCVD: tä. Käyttämällä kohdentamattomia proteomimenetelmiä, tutkimuksessa tunnistetaan molekyyliset allekirjoitukset ja reitit, joiden kautta statiinit voivat modifioida liikunnan aiheuttamia muutoksia mitokondrioiden proteiinikoostumuksessa ja metabolisissa fenotyypeissä. Sulautetussa subanalyysissä arvioidaan statiinin farmakodynamiikkaa ja farmakokinetiikkaa vaikuttavien geneettisten polymorfismien roolia, arvioimalla siten, kuinka nämä geneettiset tekijät voivat muokata vasteiden yksilöllistä vaihtelua sekä lihaskudoksen että systeemisten tasojen kanssa. Tämän integroivan lähestymistavan odotetaan edistävän ymmärrystämme farmakologisten lipidien alentamisstrategioiden ja elämäntapojen interventioiden välisestä monimutkaisesta vuorovaikutuksesta, mikä ohjaa lopulta dyslipidaemiaa sairastaville potilaille.