Gecombineerde effecten van statines en lichaamsbeweging op trainingsgevoelige gezondheidsmarkeringen

Dyslipidemia, gedefinieerd door abnormale lipideprofielen (inclusief verhoogde totale cholesterol, LDL-C en triglyceriden, evenals verminderde lipoproteïne cholesterol met hoge dichtheid (HDL-C), treft bijna 40% van de volwassenen in de leeftijd van 25 jaar en ouder. Deze voorwaarde draagt ​​aanzienlijk bij aan wereldwijde morbiditeit en mortaliteit. In het bijzonder is overtollige LDL-C geassocieerd met verhoogde atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen (ASCVD) risico vanwege zijn centrale rol in cholesteroltransport naar de arteriële wand, waardoor plaquevorming en atherogenese worden vergemakkelijkt. De schaal van het probleem wordt geïllustreerd door gegevens die aangeven dat hoge LDL-C-niveaus waren gekoppeld aan ongeveer 4,40 miljoen doden en 98,62 miljoen arbeidsongeschiktheidsjaren alleen al in 2019. Met name de hoogste regionale prevalentie van hypercholesterolemie is gemeld in Europa, waar meer dan de helft van de volwassen bevolking verhoogde plasma -cholesterolconcentraties vertoont. De vermindering van de circulerende LDL-C, hetzij door farmacologische middelen of levensstijlinterventies, blijft dus een belangrijke strategie bij het verminderen van ASCVD-risico.

Onder de beschikbare therapieën zijn statines een hoeksteen van het management van dyslipidemie vanwege hun werkzaamheid bij het verlagen van LDL-C en de daaruit voortvloeiende verlaging van de cardiovasculaire gebeurtenispercentages. Het verminderen van LDL-C met 1 mmol/L door statinetherapie wordt bijvoorbeeld geassocieerd met een vermindering van 20% in zowel cardiovasculaire gebeurtenissen als mortaliteit door alle oorzaken. Hoewel farmacotherapie centraal staat in risicobeheer, wordt trainingstraining ook sterk aanbevolen om de lipideprofielen te verbeteren en de cardiovasculaire gezondheid te verbeteren. Zelfs relatief bescheiden toename van cardiorespiratoire fitness (CRF), in de orde van ongeveer 1 metabolisch equivalent (MET), vertalen zich in significante overlevingsvoordelen van 10-25%. Aangezien cardiovasculaire ziekten een toonaangevend wereldwijd gezondheidsproblemen blijven, is het begrijpen van hoe statines kunnen interageren met op sporten gebaseerde interventies essentieel voor het ontwikkelen van geoptimaliseerde behandelingsstrategieën voor patiënten met dyslipidemie.

Recent bewijs suggereert dat het gelijktijdige gebruik van statines en gestructureerde trainingstraining niet altijd additieve voordelen oplevert, zoals aanvankelijk veronderstelt. Sommige onderzoeken hebben met name gemeld dat statinetherapie verbeteringen in CRF- en skeletspiermitochondriale functie kan verzwakken die meestal wordt waargenomen met duurtraining. Toediening van simvastatine bij 40 mg/dag belemmerde bijvoorbeeld de gebruikelijke trainings-geïnduceerde toename van de activiteit van de citraatsynthase (CS) en aerobe capaciteit na 12 weken van duurtraining bij volwassenen. Evenzo is aangetoond dat hoge dosis atorvastatine (80 mg/dag) de mitochondriale oxidatieve capaciteit in skeletspier beïnvloedt, zelfs bij personen die vrij zijn van openlijke cardiometabolische ziekte. Deze resultaten zijn consistent met een groeiend oeuvre dat statine verbindt aan mitochondriale verstoringen in skeletspierweefsel. De precieze biologische mechanismen die verantwoordelijk zijn voor deze waarnemingen blijven echter slecht gekarakteriseerd. Moderne omics benaderingen, zoals niet -gerichte proteomische profilering, kunnen helpen op te helderen hoe statines het netwerk van mitochondriale eiwitten en metabole routes die betrokken zijn bij het aanpassing van de oefening beïnvloeden.

Naast mitochondriale ontregeling, is statine-therapie met name bij hoge doses geassocieerd met een verhoogd risico op incident type 2 diabetes mellitus (T2DM). De onderliggende mechanismen lijken multifactorieel, waarbij veranderingen in de insulinegevoeligheid en de secretoire functie betrokken zijn. Statines kunnen glucosetransporter type 4 (GLUT4) -gemedieerde glucoseopname verminderen, de transductie van mitochondriale energie in skeletspier en vetweefsel bevorderen en lipotoxiciteit in pancreas-bètacellen bevorderen, waardoor de insulineresistentie en de normale insuline-secretie wordt verhoogd. Hoewel statines de LDL-C en cardiovasculair risico robuust verlagen, rechtvaardigt hun invloed op glycemische controle en metabole gezondheidsparameters een zorgvuldige selectie van de patiënt en voortdurende glucosemonitoring, vooral bij personen die vatbaar zijn voor diabetes.

Musculoskeletale bijwerkingen, aangeduid als statine-geassocieerde spiersymptomen (SAM's), zijn een andere belangrijke overweging. SAM's treffen naar schatting 5-30% van de statinegebruikers, variëren van milde myalgieën tot meer significante spierzwakte, waardoor de stopzetting van de therapie mogelijk wordt veroorzaakt en de therapietrouw wordt verminderd. Deze kwestie kan ook regelmatige fysieke activiteit ontmoedigen en daardoor enkele van de positieve levensstijlaanpassingen teniet doen die cruciaal zijn voor gezondheidsbeheer op de lange termijn. Fysieke inspanning kan deze spiersymptomen verergeren en een meer zittend patroon bevorderen bij personen op statines. Hoewel de pathofysiologie van SAM's niet volledig wordt afgebakend, is mitochondriale disfunctie gerelateerd aan verminderde complexen III en IV -activiteit, evenals verminderde co -enzym Q10 -beschikbaarheid, betrokken.

Bovendien kunnen genetische polymorfismen statine-farmacodynamica en farmacokinetiek moduleren, waardoor de blootstelling aan spierweefselstatine mogelijk wordt veranderd en de inter-individuele variabiliteit in zowel therapeutische als ongunstige reacties op deze middelen beïnvloeden. Tot op heden blijft echter de mate waarin genetische variatie de interactie tussen statinetherapie en trainingsaanpassingen (op parameters zoals mitochondriale functie en systemische fitness) kan wijzigen, onbekend.

Samenvattend, hoewel statines het ASCVD-risico effectief verminderen door LDL-C te verlagen, suggereren opkomende gegevens dat statines de gunstige effecten van inspanningstraining op mitochondria en CRF van skeletspier kunnen verminderen. Bovendien kan een hoge dosis statinetherapie de gevoeligheid voor T2DM vergroten en spiergerelateerde symptomen verergeren, waardoor het algemene therapeutische voordeel-risicoprofiel wordt beïnvloed. Ondanks aanzienlijk onderzoek in gerelateerde gebieden, blijven de precieze moleculaire mechanismen die aan deze effecten ten grondslag liggen, evenals de invloed van genetica op dit samenspel, onduidelijk. Opmerkelijk is dat eerder onderzoek nog geen uitgebreide, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie heeft omvat die de gelijktijdige impact van statinetherapie en gestructureerde oefeningstraining op cardiovasculaire, gespierde en metabole eindpunten in dyslipidaemische individuen van 40-65 jaar onderzoekt, 40-65 jaar, onderzoek inclusief diepgaande moleculaire fenotyping en genetische analyses.

Doelstelling De huidige studie is bedoeld om te bepalen hoe statine-therapie en training training, alleen en in combinatie, aerobe capaciteit van het hele lichaam en de mitochondriale functie bij personen met dyslipidemie beïnvloeden, maar zonder vastgestelde ASCVD. Door gebruik te maken van niet-gerichte proteomische methoden, zal het onderzoek moleculaire handtekeningen en routes identificeren waardoor statines door inspanning geïnduceerde veranderingen in mitochondriale eiwitsamenstelling en metabole fenotypes kunnen wijzigen. Een ingebedde sub-analyse zal de rol evalueren van genetische polymorfismen die de farmacodynamica van de statine en farmacokinetiek beïnvloeden, waardoor wordt beoordeeld hoe deze genetische factoren de individuele variabiliteit in reacties in zowel het spierweefsel als de systemische niveaus kunnen vormen. Verwacht wordt dat deze integratieve benadering ons begrip van de complexe interacties tussen farmacologische lipidenverlagende strategieën en lifestyle-interventies zal bevorderen, uiteindelijk het begeleiden van gepersonaliseerde managementplannen voor patiënten met dyslipidemie.