Efeitos combinados de estatinas e exercícios no treinamento de marcadores de saúde sensíveis

A dislipidemia, definida por perfis lipídicos anormais (incluindo colesterol total elevado, LDL-C e triglicerídeos, além de redução de lipoproteína de alta densidade (HDL-C), afeta quase 40% dos adultos com idades entre 25 anos e acima do mundo. Essa condição contribui significativamente para a morbimortalidade global. Em particular, o excesso de LDL-C tem sido associado a um risco elevado de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) devido ao seu papel central no transporte de colesterol para a parede arterial, facilitando a formação e a aterogênese da placa. A escala do problema é ilustrada por dados indicando que os altos níveis de LDL-C estavam vinculados a aproximadamente 4,40 milhões de mortes e 98,62 milhões de anos de vida ajustados à incapacidade apenas em 2019. Notavelmente, a maior prevalência regional de hipercolesterolemia foi relatada na Europa, onde mais da metade da população adulta exibe concentrações elevadas de colesterol plasmático. A redução do LDL-C circulante, seja através de agentes farmacológicos ou intervenções no estilo de vida, continua sendo uma estratégia essencial para mitigar o risco de ASCVD.

Entre as terapias disponíveis, as estatinas estão uma pedra angular do gerenciamento de dislipidemia devido à sua eficácia na redução do LDL-C e consequente redução nas taxas de eventos cardiovasculares. Por exemplo, a diminuição do LDL-C em 1 mmol/L através da terapia com estatina está associada a uma redução de até 20% em eventos cardiovasculares e mortalidade por todas as causas. Embora a farmacoterapia seja central para o gerenciamento de riscos, o treinamento exercício também é fortemente recomendado para melhorar os perfis lipídicos e aprimorar a saúde cardiovascular. Mesmo aumentos relativamente modestos na aptidão cardiorrespiratória (CRF), da ordem de aproximadamente 1 equivalente metabólico (MET), se traduzem em benefícios significativos de sobrevivência de 10-25%. Como as doenças cardiovasculares continuam sendo uma das principais preocupações da saúde global, entender como as estatinas podem interagir com intervenções baseadas em exercícios é essencial para o desenvolvimento de estratégias de tratamento otimizadas para pacientes com dislipidemia.

Evidências recentes sugerem que o uso simultâneo de estatinas e o treinamento exercício estruturado nem sempre produz benefícios aditivos, como presumido inicialmente. Em particular, alguns estudos relataram que a terapia com estatina pode atenuar melhorias na Função mitocondrial do MCR e do músculo esquelético normalmente observado com o treinamento de resistência. Por exemplo, a administração de sinvastatina a 40 mg/dia impediu o aumento usual do aumento do exercício na atividade da citrato sintase (CS) e na capacidade aeróbica após 12 semanas de treinamento em exercício de resistência em adultos com excesso de peso. Da mesma forma, a atorvastatina em altas doses (80 mg/dia) demonstrou prejudicar a capacidade oxidativa mitocondrial no músculo esquelético, mesmo em indivíduos livres de doença cardiometabólica aberta. Esses resultados são consistentes com um crescente corpo de trabalho que liga o uso da estatina a perturbações mitocondriais no tecido muscular esquelético. No entanto, os mecanismos biológicos precisos responsáveis ​​por essas observações permanecem pouco caracterizados. As abordagens ômicas modernas, como o perfil proteômico não direcionado, podem ajudar a elucidar como as estatinas afetam a rede de proteínas mitocondriais e vias metabólicas envolvidas na adaptação do exercício.

Além da desregulação mitocondrial, a terapia de estatina-particularmente em altas doses-foi associada a um risco aumentado de diabetes mellitus tipo 2 incidente (T2DM). Os mecanismos subjacentes parecem multifatoriais, envolvendo alterações na sensibilidade à insulina e na função secretora. As estatinas podem diminuir a captação de glicose mediada por glicose tipo 4 (GLUT4), afetar a transdução de energia mitocondrial no músculo esquelético e tecido adiposo e promover a lipotoxicidade nas células beta pancreáticas, aumentando coletivamente a resistência à insulina e a insulina normal. Assim, enquanto as estatinas mais baixas do LDL-C e do risco cardiovascular, sua influência no controle glicêmico e nos parâmetros de saúde metabólica merecem seleção cuidadosa dos pacientes e monitoramento contínuo de glicose, especialmente em indivíduos predispostos ao diabetes.

Os efeitos colaterais musculoesqueléticos, chamados de sintomas musculares associados à estatina (SAMs), são outra consideração importante. Afetando cerca de 5 a 30% dos usuários de estatina, os SAMs variam de mialgias leves a fraqueza muscular mais significativa, potencialmente levando a descontinuação da terapia e reduzindo a adesão. Essa questão também pode desencorajar a atividade física regular e, assim, negar algumas das modificações positivas de estilo de vida críticas para o gerenciamento de saúde a longo prazo. O esforço físico pode exacerbar esses sintomas musculares, promovendo um padrão mais sedentário em indivíduos nas estatinas. Embora a fisiopatologia dos SAMs não seja totalmente delineada, foi implicada a disfunção mitocondrial relacionada aos complexos III e IV prejudicados, bem como a disponibilidade reduzida da coenzima Q10.

Além disso, os polimorfismos genéticos podem modular a farmacodinâmica e a farmacocinética da estatina, potencialmente alterando a exposição à estatina do tecido muscular e influenciando a variabilidade interindividual em respostas terapêuticas e adversas a esses agentes. Até o momento, no entanto, até que ponto a variação genética pode modificar a interação entre terapia com estatina e adaptações de exercícios (em parâmetros como a função mitocondrial e a aptidão sistêmica) permanece desconhecida.

Em resumo, embora as estatinas efetivamente diminuam o risco de ASCVD, reduzindo o LDL-C, os dados emergentes sugerem que as estatinas podem reduzir os efeitos benéficos do treinamento físico nas mitocôndrias e CRF do músculo esquelético. Além disso, a terapia com altas doses de estatina pode aumentar a suscetibilidade ao DM2 e agravar os sintomas relacionados ao músculo, influenciando assim o perfil geral de risco de benefícios terapêuticos. Apesar da considerável investigação em áreas relacionadas, os mecanismos moleculares precisos subjacentes a esses efeitos, bem como a influência da genética nessa interação, permanecem incertos. Notavelmente, pesquisas anteriores ainda não abrangeram um estudo abrangente, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que examina o impacto simultâneo da terapia com estatinas e o treinamento estruturado em exercícios em indivíduos cardiovasculares, musculares e metabólicos em indivíduos dislipidêmicos com idades entre 40 e 65 anos incluindo fenotipagem molecular profunda e análises genéticas.

Objetivo O presente estudo tem como objetivo determinar como a terapia com estatina e o treinamento físico, sozinho e em combinação, influenciam a capacidade aeróbica de corpo inteiro e a função mitocondrial em indivíduos com dislipidemia, mas sem ASCVD estabelecidos. Ao empregar métodos proteômicos não direcionados, a investigação identificará assinaturas e vias moleculares pelas quais as estatinas podem modificar alterações induzidas por exercícios na composição da proteína mitocondrial e fenótipos metabólicos. Uma sub-análise incorporada avaliará o papel dos polimorfismos genéticos que influenciam a farmacodinâmica e a farmacocinética da estatina, avaliando assim como esses fatores genéticos podem moldar a variabilidade individual nas respostas nos tecidos musculares e nos níveis sistêmicos. Espera-se que essa abordagem integrativa promova nossa compreensão das interações complexas entre estratégias farmacológicas de abatir lipídios e intervenções no estilo de vida, orientando os planos de gerenciamento personalizados para pacientes com dislipidemia.