Effets combinés des statines et de l'exercice sur la formation des marqueurs de santé sensibles

La dyslipidémie, définie par des profils lipidiques anormaux (y compris l'augmentation du cholestérol total, le LDL-C et les triglycérides, ainsi que la réduction du cholestérol des lipoprotéines à haute densité (HDL-C), affecte près de 40% des adultes âgés de 25 ans et plus dans le monde. Cette condition contribue de manière significative à la morbidité et à la mortalité mondiales. En particulier, un excès de LDL-C a été associé à un risque élevé de la maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD) en raison de son rôle central dans le transport du cholestérol dans la paroi artérielle, facilitant la formation de la plaque et l'athérogenèse. L'échelle du problème est illustrée par des données indiquant que des niveaux élevés de LDL-C étaient liés à environ 4,40 millions de décès et à 98,62 millions d'années de vie ajustées en matière d'invalidité en 2019 seulement. Notamment, la prévalence régionale la plus élevée de l'hypercholestérolémie a été signalée en Europe, où plus de la moitié de la population adulte présente des concentrations élevées de cholestérol plasmatique. La réduction de la LDL-C circulante, que ce soit par le biais d'agents pharmacologiques ou d'interventions de style de vie, reste donc une stratégie clé pour atténuer le risque ASCVD.

Parmi les thérapies disponibles, les statines sont la pierre angulaire de la gestion de la dyslipidémie en raison de leur efficacité dans la baisse du LDL-C et la réduction qui en résulte des taux d'événements cardiovasculaires. Par exemple, la diminution du LDL-C de 1 mmol / L par le traitement des statines est associée à une réduction allant jusqu'à 20% des événements cardiovasculaires et à la mortalité toutes causes. Bien que la pharmacothérapie soit au cœur de la gestion des risques, la formation à l'exercice est également fortement recommandée pour améliorer les profils lipidiques et améliorer la santé cardiovasculaire. Même une augmentation relativement modeste de la forme cardiorespiratoire (CRF), de l'ordre d'environ 1 équivalent métabolique (MET), se traduit par des avantages de survie importants de 10 à 25%. Étant donné que les maladies cardiovasculaires restent un problème de santé mondial de premier plan, comprendre comment les statines peuvent interagir avec les interventions basées sur l'exercice est essentielle pour développer des stratégies de traitement optimisées pour les patients atteints de dyslipidémie.

Des preuves récentes suggèrent que l'utilisation simultanée des statines et de l'entraînement à l'exercice structuré ne produit pas toujours des avantages additifs, comme le présume initialement. En particulier, certaines études ont rapporté que le traitement des statines peut atténuer les améliorations du CRF et de la fonction mitochondriale des muscles squelettiques généralement observées avec l'entraînement en endurance. Par exemple, l'administration de simvastatine à 40 mg / jour a entravé l'augmentation habituelle induite par l'exercice de l'activité de la citrate synthase (CS) et la capacité aérobie après 12 semaines d'entraînement en endurance chez les adultes en surpoids. De même, l'atorvastatine à forte dose (80 mg / jour) s'est avérée altérer la capacité oxydative mitochondriale dans le muscle squelettique, même chez les individus exempts de maladies cardiométaboliques manifestes. Ces résultats sont cohérents avec un ensemble croissant de travaux reliant les statines à des perturbations mitochondriales dans le tissu musculaire squelettique. Cependant, les mécanismes biologiques précis responsables de ces observations restent mal caractérisés. Les approches omiques modernes, telles que le profilage protéomique non ciblé, peuvent aider à élucider l'impact des statines du réseau de protéines mitochondriales et de voies métaboliques impliquées dans l'adaptation de l'exercice.

En plus de la dérégulation mitochondriale, les statines thérapeutiques à des doses élevées ont été associées à un risque accru de diabète sucré de type 2 incident (T2DM). Les mécanismes sous-jacents apparaissent multifactoriels, impliquant des altérations de la sensibilité à l'insuline et de la fonction sécrétoire. Les statines peuvent diminuer l'absorption du glucose médiée par le transporteur de glucose de type 4 (GLUT4), affecter la transduction de l'énergie mitochondriale dans le muscle squelettique et le tissu adipeux, et favoriser la lipotoxicité dans les cellules bêta pancréatiques, augmenter collectivement la résistance à l'insuline et altérer la sécrétion bêtide normale. Ainsi, alors que les statines abaissent robuste le LDL-C et le risque cardiovasculaire, leur influence sur le contrôle glycémique et les paramètres de santé métaboliques méritent une sélection minutieuse des patients et une surveillance continue du glucose, en particulier chez les individus prédisposés au diabète.

Les effets secondaires musculo-squelettiques, appelés symptômes musculaires associés aux statines (SAM), sont une autre considération importante. Affectant environ 5 à 30% des utilisateurs de statines, les SAM vont des myalgies légères à une faiblesse musculaire plus importante, provoquant potentiellement l'arrêt de la thérapie et la réduction de l'adhésion. Ce problème peut également décourager une activité physique régulière et annuler ainsi certaines des modifications positives de style de vie essentielles pour la gestion de la santé à long terme. L'effort physique peut exacerber ces symptômes musculaires, favorisant un schéma plus sédentaire chez les individus sur les statines. Bien que la physiopathologie des SAM ne soit pas entièrement délimitée, une dysfonction mitochondriale liée aux complexes altérés III et IV, ainsi qu'une réduction de la disponibilité du coenzyme Q10, ont été impliquées.

De plus, les polymorphismes génétiques peuvent moduler la pharmacodynamique des statines et la pharmacocinétique, altérant potentiellement l'exposition aux statines des tissus musculaires et influençant la variabilité inter-individuelle dans les réponses thérapeutiques et indésirables à ces agents. À ce jour, cependant, la mesure dans laquelle la variation génétique pourrait modifier l'interaction entre le traitement des statines et les adaptations d'exercice (sur des paramètres tels que la fonction mitochondriale et la forme physique systémique) reste inconnue.

En résumé, bien que les statines diminuent efficacement le risque ASCVD en abaissant le LDL-C, les données émergentes suggèrent que les statines peuvent réduire les effets bénéfiques de l'entraînement de l'exercice sur les mitochondries musculaires squelettiques et le CRF. De plus, le traitement aux statines à forte dose peut augmenter la sensibilité au T2DM et aggraver les symptômes liés aux muscles, influençant ainsi le profil de risque thérapeutique de bénéfice thérapeutique. Malgré une enquête considérable dans les domaines connexes, les mécanismes moléculaires précis sous-jacents à ces effets, ainsi que l'influence de la génétique sur cette interaction, restent flous. Notamment, les recherches antérieures n'ont pas encore englobé un essai complet, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo qui examine l'impact simultané de la thérapie statitine et de l'exercice structuré sur les paramètres cardiovasculaires, musculaires et métaboliques chez les personnes dyslipidémiques âgées de 40 à 65 ans, y compris le phénotypage moléculaire approfondi et les analyses génétiques.

Objectif La présente étude vise à déterminer comment la thérapie par statine et la formation à l'exercice, seule et en combinaison, influencent la capacité aérobie du corps entier et la fonction mitochondriale chez les personnes atteintes de dyslipidémie mais sans ASCVD établie. En utilisant des méthodes protéomiques non ciblées, l'étude identifiera les signatures moléculaires et les voies à travers lesquelles les statines peuvent modifier des altérations induites par l'exercice de la composition des protéines mitochondriales et des phénotypes métaboliques. Une sous-analyse intégrée évaluera le rôle des polymorphismes génétiques influençant la pharmacodynamique des statines et la pharmacocinétique, évaluant ainsi comment ces facteurs génétiques pourraient façonner la variabilité individuelle des réponses aux niveaux musculaire et aux niveaux systémique. Cette approche intégrative devrait faire progresser notre compréhension des interactions complexes entre les stratégies pharmacologiques d'étudiants lipidiques et les interventions de style de vie, guidant finalement les plans de gestion personnalisés pour les patients atteints de dyslipidémie.