Комбинированное влияние статинов и упражнений на обучающие чувствительные маркеры здоровья

Дислипидемия, определяемая аномальными липидными профилями (включая поднятый общий холестерин, LDL-C и триглицериды, а также снижение холестерина липопротеина высокой плотности (HDL-C) поражает около 40% взрослых в возрасте от 25 лет и старше по всему миру. Это состояние значительно способствует глобальной заболеваемости и смертности. В частности, избыток LDL-C был связан с повышенным риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ASCVD) из-за его центральной роли в транспорте холестерина в стенку артерии, облегчая образование бляшек и атерогенез. Масштаб проблемы иллюстрируется данными, указывающими на то, что высокие уровни LDL-C были связаны с приблизительно 4,40 миллионами смертей и 98,62 миллионами лет с поправкой на инвалидность только в 2019 году. Примечательно, что в Европе была зарегистрирована самая высокая региональная распространенность гиперхолестеринемии, где более половины взрослого населения демонстрирует повышенные концентрации холестерина в плазме. Снижение циркулирующего ЛПНП-C, будь то с помощью фармакологических агентов или вмешательств в образе жизни, остается ключевой стратегией в смягчении риска ASCVD.

Среди доступных методов лечения статины являются краеугольным камнем управления дислипидемией благодаря их эффективности в снижении LDL-C и последующему снижению показателей сердечно-сосудистых событий. Например, снижение LDL-C на 1 ммоль/л с помощью статиновой терапии связано с уменьшением на 20% как сердечно-сосудистых событий, так и смертности от всех причин. Хотя фармакотерапия является центральной для управления рисками, тренировка также настоятельно рекомендуется улучшить липидные профили и улучшить здоровье сердечно -сосудистых заболеваний. Даже относительно скромное увеличение кардиореспираторной пригодности (CRF) по порядку приблизительно 1 метаболического эквивалента (MET) приводят к значительным преимуществам выживаемости 10-25%. Поскольку сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей глобальной проблемой здоровья, понимание того, как статины могут взаимодействовать с вмешательствами на основе физических упражнений, имеет важное значение для разработки оптимизированных стратегий лечения для пациентов с дислипидемией.

Недавние данные свидетельствуют о том, что одновременное использование статинов и структурированных тренировок не всегда дает аддитивные преимущества, как и первоначально предполагалось. В частности, в некоторых исследованиях сообщается, что терапия статинами может ослабить улучшения в митохондриальной функции CRF и скелетных мышцах, обычно наблюдаемой при тренировках на выносливость. Например, введение симвастатина при 40 мг/день препятствовало обычному, вызванному физическими упражнениями увеличения активности цитрат-синтазы (CS) и аэробной способности после 12 недель тренировок на выносливость у взрослых с избыточным весом. Точно так же было показано, что аторвастатин высокой дозы (80 мг/день) нарушает митохондриальную окислительную способность в скелетных мышцах, даже у людей, свободных от явного кардиометаболического заболевания. Эти результаты согласуются с растущим организмом работы, связывающим использование статинов с митохондриальными возмущениями в ткани скелетных мышц. Однако точные биологические механизмы, ответственные за эти наблюдения, остаются плохо охарактеризованными. Современные подходы OMICS, такие как нецелевое протеомное профилирование, могут помочь выяснить, как статины влияют на сеть митохондриальных белков и метаболических путей, участвующих в адаптации физических упражнений.

В дополнение к дисрегуляции митохондрий, статистин-терапия особенно в высоких дозах была связана с повышенным риском падающего сахарного диабета 2 типа (T2DM). Основные механизмы кажутся многофакторными, включающими изменения в чувствительность к инсулину и секреторную функцию. Статины могут уменьшать поглощение глюкозы, опосредованное глюкозой типа 4 (GLUT4), влиять на трансдукцию энергии митохондрий в скелетных мышцах и жировой ткани и способствовать липотоксичности в бета-клетках поджелудочной железы, коллективно повышая резистентность к инсулину и нарушающую нормальную секрецию инсулина. Таким образом, в то время как статины надежно более низкий уровень LDL-C и сердечно-сосудистый риск, их влияние на гликемическое контроль и параметры здоровья метаболического здоровья требует тщательного отбора пациентов и постоянного мониторинга глюкозы, особенно у людей, предрасположенных к диабету.

Побочные эффекты опорно-двигательного аппарата, называемые симптомами мышц, связанных с статином (SAM), являются еще одним важным соображением. Затронув предполагаемых 5-30% пользователей статинов, SAM варьируются от легких миалгий до более значительной мышечной слабости, что потенциально побуждает к прекращению терапии и снижению приверженности. Эта проблема может также препятствовать регулярной физической активности и тем самым свести на нет некоторые позитивные модификации образа жизни, критические для долгосрочного управления здоровьем. Физическое нагрузка может усугубить эти мышечные симптомы, способствуя более сидячкому паттерну у людей на статинах. Хотя патофизиология SAMS не полностью определена, митохондриальная дисфункция, связанная с нарушениями комплексов III и IV, а также снижена доступность коэнзимента Q10.

Более того, генетические полиморфизмы могут модулировать фармакодинамику статинов и фармакокинетики, потенциально изменяя воздействие статинов мышечной ткани и влияя на межиндивидуальную вариабельность как в терапевтических, так и в неблагоприятной реакции на эти агенты. На сегодняшний день, однако, степень, в которой генетические изменения могут изменить взаимодействие между терапией статинами и адаптацией физических упражнений (по таким параметрам, как митохондриальная функция и системная подготовка), остается неизвестной.

Таким образом, хотя статины эффективно снижают риск ASCVD за счет снижения LDL-C, новые данные предполагают, что статины могут снизить благотворное влияние тренировок на митохондрии и CRF скелетных мышц. Кроме того, терапия высокими дозами статинов может повысить восприимчивость к СД2 и усугубить симптомы, связанные с мышцами, влияя, тем самым влияя на общий профиль терапевтического риска. Несмотря на значительные исследования в связанных областях, точные молекулярные механизмы, лежащие в основе этих эффектов, а также влияние генетики на это взаимодействие, остаются неясными. Примечательно, что предыдущие исследования еще не охватывали комплексное рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором рассматривается одновременное влияние терапии статинами и структурированные физические упражнения на сердечно-сосудистые, мышечные и метаболические конечные точки у индивидуумов дислипидемических возрастов в возрасте 40-65 лет, и метаболические включая углубленное молекулярное фенотипирование и генетический анализ.

Цель Настоящее исследование направлено на определение того, как терапия статинами и тренировочные тренировки, отдельно и в комбинации, влияют на аэробную способность всего тела и митохондриальную функцию у людей с дислипидемией, но без установленного ASCVD. Используя нетронутые протеомные методы, исследование будет идентифицировать молекулярные сигнатуры и пути, посредством которых статины могут модифицировать вызванные физическими упражнениями изменения в составе митохондриального белка и метаболических фенотипах. Встроенный субнализ оценит роль генетических полиморфизмов, влияющих на фармакодинамику статинов и фармакокинетику, тем самым оценивая, как эти генетические факторы могут формировать индивидуальную изменчивость в ответах как на мышечной ткани, так и на системных уровнях. Ожидается, что этот интегративный подход продвинет наше понимание сложных взаимодействий между фармакологическими стратегиями снижения липидов и вмешательствами в образ жизни, что в конечном итоге направляет персонализированные планы управления для пациентов с дислипидемией.