Kombinerte effekter av statiner og trening på treningssensitive helsemarkører

Dyslipidemia, definert av unormale lipidprofiler (inkludert hevet totalt kolesterol, LDL-C og triglyserider, samt redusert lipoproteinkolesterol med høy tetthet, påvirker nær 40% av voksne over 25 år og over hele verden. Denne tilstanden bidrar betydelig til global sykelighet og dødelighet. Spesielt har overflødig LDL-C blitt assosiert med forhøyet aterosklerotisk hjerte- og karsykdommer (ASCVD) på grunn av dens sentrale rolle i kolesteroltransport i arterieveggen, noe som letter plakkdannelse og aterogenese. Omfanget av problemet illustreres ved data som indikerer at høye LDL-C-nivåer var knyttet til omtrent 4,40 millioner dødsfall og 98,62 millioner funksjonshemmingjusterte livsår i 2019 alene. Spesielt er det rapportert om den høyeste regionale prevalensen av hyperkolesterolemi i Europa, der mer enn halvparten av den voksne befolkningen viser forhøyede kolesterolkonsentrasjoner i plasma. Reduksjonen av sirkulerende LDL-C, enten det er gjennom farmakologiske midler eller livsstilsintervensjoner, er dermed fortsatt en nøkkelstrategi for å dempe ASCVD-risiko.

Blant tilgjengelige terapier er statiner en hjørnestein i dyslipidemi-styring på grunn av deres effektivitet i å senke LDL-C og påfølgende reduksjon i kardiovaskulære hendelsesrater. For eksempel er synkende LDL-C med 1 mmol/L gjennom statinbehandling assosiert med opptil 20% reduksjon i både kardiovaskulære hendelser og dødelighet av alle årsaker. Mens farmakoterapi er sentralt i risikostyring, anbefales også treningstrening for å forbedre lipidprofiler og forbedre kardiovaskulær helse. Selv relativt beskjedne økninger i kardiorespiratorisk fitness (CRF), i størrelsesorden omtrent 1 metabolsk ekvivalent (MET), oversettes til betydelige overlevelsesfordeler på 10-25%. Ettersom kardiovaskulære sykdommer forblir et ledende globalt helseproblem, er det viktig å forstå hvordan statiner kan samhandle med treningsbaserte intervensjoner for å utvikle optimaliserte behandlingsstrategier for pasienter med dyslipidemi.

Nyere bevis tyder på at samtidig bruk av statiner og strukturert trening ikke alltid gir additive fordeler, som opprinnelig antatt. Spesielt har noen studier rapportert at statinbehandling kan dempe forbedringer i CRF og skjelettmuskel -mitokondriell funksjon vanligvis observert med utholdenhetstrening. For eksempel hindret administrering av simvastatin ved 40 mg/dag den vanlige treningsinduserte økningen i citratsyntase (CS) aktivitet og aerob kapasitet etter 12 ukers utholdenhetstrening i overvektige voksne. Tilsvarende har høydose atorvastatin (80 mg/dag) vist seg å svekke mitokondriell oksidativ kapasitet i skjelettmuskulatur, selv hos individer som er fri for åpenlyst kardiometabolsk sykdom. Disse resultatene stemmer overens med en voksende kropp av arbeid som knytter statinbruk til mitokondrielle forstyrrelser i skjelettmuskelvev. Imidlertid forblir de nøyaktige biologiske mekanismene som er ansvarlige for disse observasjonene dårlig karakterisert. Moderne omics -tilnærminger, for eksempel umålrettet proteomisk profilering, kan bidra til å belyse hvordan statiner påvirker nettverket av mitokondrielle proteiner og metabolske veier involvert i treningstilpasning.

I tillegg til mitokondriell dysregulering, ble statinterapi-partikulært ved høye doser-HAS assosiert med en økt risiko for Diabetes Mellitus type 2 (T2DM). De underliggende mekanismene virker multifaktorielle, og involverer endringer i insulinfølsomhet og sekretorisk funksjon. Statiner kan redusere glukosetransportør type 4 (GLUT4) -mediert glukoseopptak, påvirke mitokondriell energitransduksjon i skjelettmuskulatur og fettvev, og fremme lipotoksisitet i pankreas beta-celler, samlet øke insulinresistens og svekke normal insulinsekret. Mens statiner robust senker LDL-C og kardiovaskulær risiko, garanterer deres innflytelse på glykemisk kontroll og metabolske helseparametere nøye pasientvalg og pågående glukoseovervåking, spesielt hos individer som er disponert for diabetes.

Muskuloskeletale bivirkninger, referert til som statinassosierte muskelsymptomer (SAM), er en annen viktig vurdering. I påvirker anslagsvis 5-30% av statinbrukerne, varierer SAM fra milde myalgi til mer betydelig muskelsvakhet, og potensielt får til å se avsluttet terapi og redusere etterlevelse. Dette problemet kan også fraråde regelmessig fysisk aktivitet og dermed negere noen av de positive livsstilsendringene som er kritiske for langsiktig helsestyring. Fysisk anstrengelse kan forverre disse muskelsymptomene, og fremme et mer stillesittende mønster hos individer på statiner. Selv om patofysiologien til SAM -er ikke er helt avgrenset, har mitokondriell dysfunksjon relatert til nedsatt komplekser III og IV -aktivitet, samt redusert koenzym Q10 tilgjengelighet, blitt implisert.

Videre kan genetiske polymorfismer modulere statinfarmakodynamikk og farmakokinetikk, og potensielt endre muskelvevstatineksponering og påvirke interindividuell variabilitet i både terapeutiske og bivirkninger på disse midlene. Til dags dato er imidlertid i hvilken grad genetisk variasjon kan endre interaksjonen mellom statinbehandling og treningstilpasninger (på parametere som mitokondriell funksjon og systemisk kondisjon) ukjent.

Oppsummert, selv om statiner effektivt reduserer ASCVD-risikoen ved å senke LDL-C, antyder nye data at statiner kan redusere de gunstige effektene av trening på skjelettmuskelmitokondrier og CRF. I tillegg kan høydosestatinbehandling øke mottakeligheten for T2DM og forverre muskelrelaterte symptomer, og dermed påvirke den generelle terapeutiske fordel-risikoprofilen. Til tross for betydelig undersøkelse på relaterte områder, forblir de nøyaktige molekylære mekanismene som ligger til grunn for disse effektene, så vel som påvirkning av genetikk på dette samspillet, uklar. Spesielt har tidligere forskning ennå ikke omfattet en omfattende, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie som undersøker samtidig virkning av statinbehandling og strukturert trening på kardiovaskulære, muskuløse og metabolske endepunkter i dyslipidemiske individer i 40-65 år, inkludert dyptgående molekylær fenotyping og genetiske analyser.

Mål Den nåværende studien tar sikte på å bestemme hvordan statinbehandling og trening, alene og i kombinasjon, påvirke aerob kapasitet i hele kroppen og mitokondriell funksjon hos individer med dyslipidemi, men uten etablert ASCVD. Ved å benytte u målrettede proteomiske metoder, vil undersøkelsen identifisere molekylære signaturer og veier som statiner kan endre treningsinduserte endringer i mitokondriell proteinsammensetning og metabolske fenotyper. En innebygd underanalyse vil evaluere rollen til genetiske polymorfismer som påvirker statin farmakodynamikk og farmakokinetikk, og derved vurdere hvordan disse genetiske faktorene kan forme individuell variabilitet i responser på både muskelvev og systemiske nivåer. Denne integrerende tilnærmingen forventes å fremme vår forståelse av de komplekse interaksjonene mellom farmakologiske lipidsenkende strategier og livsstilsintervensjoner, og til slutt lede personaliserte styringsplaner for pasienter med dyslipidemi.