Effetti combinati delle statine ed esercizio fisico sull'allenamento marcatori di salute sensibili

La dislipidemia, definita da profili lipidici anormali (inclusi colesterolo totale raccolto, LDL-C e trigliceridi, nonché ridotto il colesterolo di lipoproteine ​​ad alta densità (HDL-C), colpisce vicino al 40% degli adulti di età superiore ai 25 anni e al di sopra del mondo. Questa condizione contribuisce in modo significativo alla morbilità e alla mortalità globali. In particolare, l'eccesso di LDL-C è stato associato a un elevato rischio cardiovascolare aterosclerotico (ASCVD) a causa del suo ruolo centrale nel trasporto di colesterolo nella parete arteriosa, facilitando la formazione di placca e l'aterogenesi. La scala del problema è illustrata dai dati che indicano che alti livelli di LDL-C erano collegati a circa 4,40 milioni di decessi e 98,62 milioni di anni di vita aggiustati in disabilità nel solo 2019. In particolare, in Europa è stata segnalata la più alta prevalenza regionale di ipercolesterolaemia, dove più della metà della popolazione adulta presenta elevate concentrazioni di colesterolo plasmatico. La riduzione del LDL-C circolante, sia attraverso agenti farmacologici o interventi sullo stile di vita, rimane quindi una strategia chiave per mitigare il rischio ASCVD.

Tra le terapie disponibili, le statine sono una pietra miliare della gestione della dislipidemia a causa della loro efficacia nella riduzione della LDL-C e della conseguente riduzione dei tassi di eventi cardiovascolari. Ad esempio, la riduzione di LDL-C di 1 mmol/L attraverso la terapia con statine è associata a una riduzione fino a 20% negli eventi cardiovascolari e nella mortalità per tutte le cause. Mentre la farmacoterapia è fondamentale per la gestione del rischio, si raccomanda fortemente l'allenamento per migliorare i profili lipidici e migliorare la salute cardiovascolare. Anche aumenti relativamente modesti della forma fisica cardiorespiratoria (CRF), nell'ordine di circa 1 equivalente metabolico (MET), si traducono in significativi benefici di sopravvivenza del 10-25%. Poiché le malattie cardiovascolari rimangono una delle principali preoccupazioni per la salute globale, comprendere come le statine possano interagire con gli interventi basati sull'esercizio fisico è essenziale per lo sviluppo di strategie di trattamento ottimizzate per i pazienti con dislipidemia.

Prove recenti suggeriscono che l'uso simultaneo di statine e formazione strutturata non produce sempre benefici additivi, come inizialmente presunto. In particolare, alcuni studi hanno riferito che la terapia con statine può attenuare miglioramenti nella funzione mitocondriale del muscolo scheletrico e del muscolo scheletrico in genere osservata con l'allenamento di resistenza. Ad esempio, la somministrazione di simvastatina a 40 mg/giorno ha ostacolato il solito aumento indotto dall'esercizio fisico dell'attività della citrato sintasi (CS) e la capacità aerobica dopo 12 settimane di allenamento di esercizio di resistenza negli adulti in sovrappeso. Allo stesso modo, l'atorvastatina ad alte dosi (80 mg/die) ha dimostrato di compromettere la capacità ossidativa mitocondriale nei muscoli scheletrici, anche in individui liberi da malattie cardiometaboliche evidenti. Questi risultati sono coerenti con un corpus crescente di lavoro che collega l'uso di statine alle perturbazioni mitocondriali all'interno del tessuto muscolare scheletrico. Tuttavia, i meccanismi biologici precisi responsabili di queste osservazioni rimangono scarsamente caratterizzati. Gli approcci omici moderni, come la profilazione proteomica non mirata, possono aiutare a chiarire il modo in cui le statine influiscono sulla rete di proteine ​​mitocondriali e percorsi metabolici coinvolti nell'adattamento dell'esercizio.

Oltre alla disregolazione mitocondriale, la terapia delle statine particolare a dosi elevate è stata associata a un aumento del rischio di diabete mellito di tipo 2 incidente (T2DM). I meccanismi sottostanti appaiono multifattoriali, che coinvolgono alterazioni nella sensibilità all'insulina e nella funzione secretoria. Le statine possono ridurre l'assorbimento del glucosio mediato dal trasportatore di glucosio (GLUT4), influenzare la trasduzione dell'energia mitocondriale nel muscolo scheletrico e il tessuto adiposato e promuovere la lipotossicità nelle cellule beta del pancreas, aumentando collettivamente la resistenza all'insulina e mettendo in discussione la normale secrezione di insulino. Pertanto, mentre le statine sono robustamente più basse del rischio LDL-C e cardiovascolare, la loro influenza sul controllo glicemico e sui parametri di salute metabolica garantisce un'attenta selezione dei pazienti e un monitoraggio in corso di glucosio, specialmente negli individui predisposti al diabete.

Gli effetti collaterali muscoloscheletrici, indicati come sintomi muscolari associati alle statine (SAM), sono un'altra considerazione importante. Colpendo una stima del 5-30% degli utenti delle statine, i SAM vanno da milgie lievi a una debolezza muscolare più significativa, spingendo potenzialmente l'interruzione della terapia e la riduzione dell'aderenza. Questo problema può anche scoraggiare l'attività fisica regolare e quindi negare alcune delle modifiche positive nello stile di vita fondamentali per la gestione della salute a lungo termine. Lo sforzo fisico può esacerbare questi sintomi muscolari, promuovendo un modello più sedentario negli individui sulle statine. Sebbene la fisiopatologia dei SAM non sia completamente delineata, è stata implicata una disfunzione mitocondriale correlata all'attività compromessa III e IV, nonché la ridotta disponibilità di coenzima Q10.

Inoltre, i polimorfismi genetici possono modulare la farmacodinamica e la farmacocinetica, alterando potenzialmente l'esposizione alle statine muscolari e influenzando la variabilità interdividuale sia nelle risposte terapeutiche che avverse a questi agenti. Ad oggi, tuttavia, la misura in cui la variazione genetica potrebbe modificare l'interazione tra la terapia delle statine e gli adattamenti di esercizio (su parametri come la funzione mitocondriale e l'idoneità sistemica) rimane sconosciuta.

In sintesi, sebbene le statine diminuiscano efficacemente il rischio ASCVD abbassando LDL-C, i dati emergenti suggeriscono che le statine possono ridurre gli effetti benefici dell'allenamento dell'esercizio sui mitocondri dei muscoli scheletrici e sulla CRF. Inoltre, la terapia con statine ad alte dosi può aumentare la suscettibilità ai T2DM e aggravare i sintomi correlati ai muscoli, influenzando così il profilo generale a rischio terapeutico. Nonostante le notevoli indagini nelle aree correlate, i meccanismi molecolari precisi alla base di questi effetti, nonché l'influenza della genetica su questo interazione, rimangono poco chiari. In particolare, le ricerche precedenti non hanno ancora racchiuso uno studio completo, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che esamina l'impatto simultaneo della terapia delle statine e dell'allenamento strutturato sugli endpoint cardiovascolari, muscolosi e metabolici negli individui dislipidemici di età compresa tra 40-65 anni, tra cui fenotipizzazione molecolare approfondita e analisi genetiche.

Obiettivo Il presente studio mira a determinare come la terapia delle statine e l'allenamento dell'esercizio, da soli e in combinazione, influenzano la capacità aerobica di tutto il corpo e la funzione mitocondriale negli individui con dislipidemia ma senza ASCVD stabilito. Impiegando metodi proteomici non mirati, l'indagine identificherà le firme e le vie molecolari attraverso i quali le statine possono modificare alterazioni indotte dall'esercizio nella composizione delle proteine ​​mitocondriali e nei fenotipi metabolici. Una sotto-analisi incorporata valuterà il ruolo dei polimorfismi genetici che influenzano la farmacodinamica e la farmacocinetica delle statine, valutando così come questi fattori genetici potrebbero modellare la variabilità individuale nelle risposte sia a livello di tessuto muscolare che a livello sistemico. Questo approccio integrativo dovrebbe far progredire la nostra comprensione delle complesse interazioni tra strategie farmacologiche di abbassamento dei lipidi e interventi sullo stile di vita, guidando in definitiva piani di gestione personalizzati per i pazienti con dislipidemia.