A sztatinok és a testmozgás együttes hatása az edzés érzékeny egészségügyi markerekre

A rendellenes lipidprofilok (beleértve az összes koleszterint, LDL-C-t és triglicerideket, valamint a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C) csökkentett nagy sűrűségű lipoprotein (HDL-C) által emelt rendellenes lipidprofilok által definiált diszlipidémia a 25 éves felnőttek közel 40% -át érinti. Ez a feltétel jelentősen hozzájárul a globális morbiditáshoz és halálozáshoz. Különösen a felesleg LDL-C-vel társult a megnövekedett atheroscleroticus kardiovaszkuláris betegség (ASCVD) kockázata, mivel központi szerepe az artériás falba történő koleszterinnel való átadásban, megkönnyíti a plakkképződést és az atherogenezist. A probléma mértékét olyan adatok szemléltetik, amelyek azt mutatják, hogy a magas LDL-C szintek csak körülbelül 4,40 millió halálesethez és 98,62 millió fogyatékossággal korrigált életévhez kapcsolódtak. Nevezetesen, a hiperkoleszterinémia legmagasabb regionális prevalenciájáról számoltak be Európában, ahol a felnőtt populáció több mint fele megnövekedett plazma koleszterin -koncentrációt mutat. A keringő LDL-C csökkentése, akár farmakológiai, akár életmód-beavatkozások révén, ezáltal kulcsfontosságú stratégia az ASCVD kockázatának enyhítésében.

A rendelkezésre álló terápiák közül a sztatinok a diszlipidaemia kezelésének sarokköve, mivel hatékonyságuk van az LDL-C csökkentésében és a szív- és érrendszeri események következményeinek következménye miatt. Például, ha az LDL-C-t 1 mmol/L-rel csökkentik a sztatin-terápián keresztül, akkor mind a kardiovaszkuláris események, mind az összes okokból származó halálozás 20% -os csökkentésével jár. Noha a gyógyszeres kezelés központi szerepet játszik a kockázatkezelésben, a testmozgás edzését is erősen ajánljuk a lipidprofilok javítása és a kardiovaszkuláris egészség javítása érdekében. Még a kardiorespiratory fitnesz (CRF) viszonylag szerény növekedése is, körülbelül 1 metabolikus ekvivalens (MET), szignifikáns túlélési előnyöket jelent 10-25%. Mivel a szív- és érrendszeri betegségek továbbra is vezető globális egészségügyi problémák, annak megértése, hogy a sztatinok miként léphetnek kölcsönhatásba a testmozgáson alapuló beavatkozásokkal, elengedhetetlen a diszlipidémiában szenvedő betegek optimalizált kezelési stratégiáinak kidolgozásához.

A legfrissebb bizonyítékok azt sugallják, hogy a sztatinok és a strukturált testmozgás egyidejű használata nem mindig eredményez additív előnyöket, amint azt az eredetileg feltételezték. Különösen néhány tanulmány arról számolt be, hogy a sztatin -terápia csökkentheti a CRF és a vázizom mitokondriális funkciójának javulását, amelyeket általában az állóképességi edzés során figyeltek meg. Például a simvastatin 40 mg/nap beadása akadályozta a citrát-szintáz (CS) aktivitás és aerob képesség szokásos testmozgás által kiváltott növekedését, miután a túlsúlyos felnőttek 12 hetes állóképességi edzését követik. Hasonlóképpen kimutatták, hogy a nagy dózisú atorvastatin (80 mg/nap) rontja a mitokondriális oxidatív képességet a vázizomban, még a nyílt kardiometabolikus betegségtől mentes egyéneknél is. Ezek az eredmények összhangban állnak azzal, hogy egyre növekvő munka, amely összekapcsolja a sztatinhasználatot a mitokondriális perturbációkra a vázizomszövetben. Az ezen megfigyelésekért felelős pontos biológiai mechanizmusok azonban továbbra is rosszul jellemzik. A modern omics megközelítések, például a nem célzott proteomikus profilozás, segíthetnek annak tisztázásában, hogy a sztatinok hogyan befolyásolják a mitokondriális fehérjék és a testmozgás adaptációjában részt vevő anyagcsere -útvonalak hálózatát.

A mitokondriális diszreguláció mellett a sztatin terápiát különösen nagy adagokban-a 2. típusú diabetes mellitus (T2DM) fokozott kockázatával társították. A mögöttes mechanizmusok multifaktorálisnak tűnnek, amely magában foglalja az inzulinérzékenység és a szekréciós funkció változásait. A sztatinok csökkenthetik a 4. típusú glükóz-transzporter (GLUT4) által közvetített glükózfelvételét, befolyásolhatják a vázizom és a zsírszövet mitokondriális energia transzdukcióját, és elősegíthetik a lipotoxicitást a hasnyálmirigy béta sejtjeiben, együttesen növelve az inzulinrezisztenciát és a normál inzulin szekréciót. Így, míg a sztatinok robusztus alacsonyabb az LDL-C és a kardiovaszkuláris kockázat, a glikémiás kontrollra és az anyagcsere-egészségügyi paraméterekre gyakorolt ​​hatása a betegek gondos kiválasztását és a folyamatos glükóz-monitorozást indokolja, különösen a cukorbetegségre hajlamos egyéneknél.

Az izom-csontrendszeri mellékhatások, amelyeket sztatin-asszociált izomtüneteknek (SAM) neveznek, egy másik fontos szempont. A sztatinhasználók becslések szerint 5-30% -át befolyásolva az SAM-ek az enyhe myalgiáktól a szignifikáns izomgyengeségig terjednek, ami potenciálisan elősegíti a terápia abbahagyását és csökkenti a betartást. Ez a kérdés elriaszthatja a rendszeres fizikai aktivitást is, és ezáltal tagadhatja a hosszú távú egészségügyi menedzsment szempontjából kritikus pozitív életmód-módosításokat. A fizikai erőfeszítés súlyosbíthatja ezeket az izom tüneteit, elősegítve az ülőbb mintát a sztatinokon. Noha a SAM -ok patofiziológiáját nem határozták meg teljesen, a mitokondriális diszfunkciót a III. És IV. Komplex aktivitásához kapcsolódóan, valamint a Q10 koenzim elérhetőségének csökkentése.

Ezenkívül a genetikai polimorfizmusok modulálhatják a sztatin farmakodinamikát és a farmakokinetikát, potenciálisan megváltoztathatják az izomszövet-sztatin expozíciót, és befolyásolhatják az egyének közötti variabilitást mind a terápiás, mind a káros reakciókban ezekre a szerekre. A mai napig azonban ismeretlen, hogy a genetikai variáció milyen mértékben módosíthatja a sztatin -terápia és a testmozgás adaptációja közötti kölcsönhatást (olyan paramétereken, mint a mitokondriális funkció és a szisztémás fitnesz).

Összefoglalva: bár a sztatinok hatékonyan csökkentik az ASCVD kockázatát az LDL-C csökkentésével, a feltörekvő adatok azt sugallják, hogy a sztatinok csökkenthetik a testmozgás hasznos hatásait a vázizom mitokondriumokra és a CRF-re. Ezenkívül a nagy dózisú sztatinkezelés növelheti a T2DM iránti érzékenységet és súlyosbíthatja az izomokkal kapcsolatos tüneteket, ezáltal befolyásolva az általános terápiás haszonkockázási profilt. Annak ellenére, hogy a kapcsolódó területeken jelentős vizsgálatot folytatnak, az ezen hatások alapjául szolgáló pontos molekuláris mechanizmusok, valamint a genetika ezen kölcsönhatásra gyakorolt ​​hatása továbbra sem tisztázott. Nevezetesen, a korábbi kutatások még nem vették át egy átfogó, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatot, amely megvizsgálja a sztatin-terápia és a strukturált testmozgás egyidejű hatását a kardiovaszkuláris, izmos és metabolikus végpontokra a 40-65 éves korú diszlipidaemiás egyéneknél. beleértve a mélyreható molekuláris fenotípusokat és a genetikai elemzéseket.

CÉLKITŰZÉS A jelen tanulmány célja annak meghatározása, hogy a sztatin terápia és a testmozgási edzés hogyan befolyásolja az egész test aerob képességét és a mitokondriális funkciókat a diszlipidaémiában szenvedő egyéneknél, de a megállapított ASCVD nélkül. A nem célzott proteomikus módszerek alkalmazásával a vizsgálat azonosítja a molekuláris aláírásokat és az útvonalakat, amelyek révén a sztatinok módosíthatják a testmozgás által kiváltott változásokat a mitokondriális protein összetételében és az anyagcsere-fenotípusokban. A beágyazott szubanalízis felméri a sztatin farmakodinamikáját és a farmakokinetikát befolyásoló genetikai polimorfizmusok szerepét, ezáltal felmérve, hogy ezek a genetikai tényezők hogyan alakíthatják a válaszok egyéni variabilitását mind az izomszövet, mind a szisztémás szinten. Ez az integráló megközelítés várhatóan elősegíti a farmakológiai lipidcsökkentő stratégiák és az életmód-beavatkozások komplex kölcsönhatásainak megértését, végül a személyre szabott kezelési terveket irányítva a diszlipidémiában szenvedő betegek számára.