Kombinerade effekter av statiner och träning på träningskänsliga hälsomarkörer

Dyslipidemi, definierad av onormala lipidprofiler (inklusive höjt totalt kolesterol, LDL-C och triglycerider, liksom minskat lipoproteinkolesterol med hög densitet (HDL-C), drabbar nära 40% av vuxna i åldern 25 år och över hela världen. Detta tillstånd bidrar väsentligt till global sjuklighet och dödlighet. I synnerhet har överskott av LDL-C associerats med förhöjd aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom (ASCVD) på grund av dess centrala roll i kolesteroltransport in i arteriell vägg, underlättande plackbildning och aterogenes. Problemets omfattning illustreras av data som indikerar att höga LDL-C-nivåer var kopplade till cirka 4,40 miljoner dödsfall och 98,62 miljoner funktionshinderjusterade livsår endast 2019. Noterbart har den högsta regionala prevalensen av hyperkolesterolemi rapporterats i Europa, där mer än hälften av den vuxna befolkningen uppvisar förhöjda plasmakolesterolkoncentrationer. Minskningen av cirkulerande LDL-C, vare sig det är genom farmakologiska medel eller livsstilsinsatser, förblir således en nyckelstrategi för att mildra ASCVD-risken.

Bland tillgängliga terapier är statiner en hörnsten i dyslipidemihantering på grund av deras effektivitet när det gäller att sänka LDL-C och därmed minska hjärt-kärlhändelseshastigheter. Till exempel är minskande LDL-C med 1 mmol/L genom statinbehandling associerad med upp till 20% minskning av både hjärt-kärlhändelser och dödlighet av alla orsaker. Även om farmakoterapi är central för riskhantering rekommenderas också träningsträning för att förbättra lipidprofiler och förbättra hjärt -kärlhälsa. Till och med relativt blygsamma ökningar av cardiorespiratory fitness (CRF), i storleksordningen för cirka 1 metabolisk ekvivalent (MET), översätter till betydande överlevnadsfördelar på 10-25%. Eftersom hjärt-kärlsjukdomar förblir ett ledande globalt hälsoproblem är det viktigt att förstå hur statiner kan interagera med träningsbaserade interventioner för att utveckla optimerade behandlingsstrategier för patienter med dyslipidemi.

Nya bevis tyder på att den samtidiga användningen av statiner och strukturerad träningsträning inte alltid ger tillsatsfördelar, som initialt antas. I synnerhet har vissa studier rapporterat att statinbehandling kan dämpa förbättringarna i CRF och skelettmuskelmitokondriell funktion som vanligtvis observerats med uthållighetsträning. Till exempel hindrade administrering av simvastatin vid 40 mg/dag den vanliga träningsinducerade ökningen av citratsyntas (CS) -aktivitet och aerob kapacitet efter 12 veckors uthållighetsträning hos överviktiga vuxna. På liknande sätt har högdosatorvastatin (80 mg/dag) visat sig försämra mitokondriell oxidativ kapacitet i skelettmuskeln, även hos individer fria från öppen kardiometabolisk sjukdom. Dessa resultat överensstämmer med en växande mängd arbete som kopplar statinanvändning till mitokondriella störningar inom skelettmuskelvävnad. De exakta biologiska mekanismerna som är ansvariga för dessa observationer förblir emellertid dåligt karakteriserade. Moderna omics -tillvägagångssätt, såsom oskadad proteomisk profilering, kan hjälpa till att belysa hur statiner påverkar nätverket av mitokondriella proteiner och metaboliska vägar involverade i träningsanpassning.

Förutom mitokondriell dysreglering, är statinterapi-särskilt vid höga doser förknippats med en ökad risk för incident typ 2-diabetes mellitus (T2DM). De underliggande mekanismerna verkar multifaktoriella, som involverar förändringar i insulinkänslighet och sekretionsfunktion. Statiner kan minska glukostransportör typ 4 (GLUT4) -medierad glukosupptag, påverkar mitokondriell energitransduktion i skelettmuskler och fettvävnad och främjar lipotoxicitet i pankreatiska beta-celler, tillsammans ökande insulinresistens och nedsättande normal insulinutsöndring. Även om statiner robust sänker LDL-C och kardiovaskulär risk, garanterar deras inflytande på glykemisk kontroll och metaboliska hälsoparametrar noggrant val av patient och pågående glukosövervakning, särskilt hos individer som är predisponerade för diabetes.

Muskuloskeletala biverkningar, kallade statinassocierade muskelsymtom (SAM), är en annan viktig övervägning. Med hjälp av uppskattningsvis 5-30% av statinanvändarna sträcker sig SAM från milda myalgier till mer betydande muskelsvaghet, vilket potentiellt får avbrott av terapi och minska vidhäftningen. Denna fråga kan också avskräcka regelbunden fysisk aktivitet och därmed avskaffa några av de positiva livsstilsmodifieringarna som är kritiska för långsiktig hälsohantering. Fysisk ansträngning kan förvärra dessa muskelsymtom och främja ett mer stillasittande mönster hos individer på statiner. Även om patofysiologin för SAM inte är helt avgränsad, har mitokondriell dysfunktion relaterad till nedsatta komplex III och IV -aktivitet, samt minskat koenzym Q10 -tillgänglighet, har varit inblandad.

Dessutom kan genetiska polymorfismer modulera statin farmakodynamik och farmakokinetik, potentiellt förändra muskelvävnadsstatinexponering och påverka interindividuell variation i både terapeutiska och biverkningar på dessa medel. Hittills, i vilken utsträckning genetisk variation kan modifiera interaktionen mellan statinbehandling och träningsanpassningar (på parametrar såsom mitokondriell funktion och systemisk kondition) förblir okänd.

Sammanfattningsvis, även om statiner effektivt minskar ASCVD-risken genom att sänka LDL-C, tyder nya data som statiner kan minska de gynnsamma effekterna av träningsträning på skelettmuskelmitokondrier och CRF. Dessutom kan högdosstatinbehandling öka känsligheten för T2DM och förvärra muskelrelaterade symtom, vilket påverkar den totala terapeutiska förmånsriskprofilen. Trots betydande undersökning i relaterade områden förblir de exakta molekylmekanismerna som ligger bakom dessa effekter, liksom påverkan av genetik på detta samspel, oklart. Noterbart har tidigare forskning ännu inte omfattat en omfattande, randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad studie som undersöker den samtidiga påverkan av statinbehandling och strukturerad träningsträning på hjärt-kärl, muskulära och metaboliska slutpunkter hos dyslipidaemiska individer i åldrarna 40-65 år, inklusive djupgående molekylär fenotypning och genetiska analyser.

Mål Den aktuella studien syftar till att bestämma hur statinbehandling och träningsträning, ensam och i kombination, påverkar hela kroppens aerob kapacitet och mitokondriell funktion hos individer med dyslipidemi men utan etablerad ASCVD. Genom att använda oarmeterade proteomiska metoder kommer undersökningen att identifiera molekylära signaturer och vägar genom vilka statiner kan modifiera träningsinducerade förändringar i mitokondriell proteinkomposition och metaboliska fenotyper. En inbäddad underanalys kommer att utvärdera rollen för genetiska polymorfismer som påverkar statin farmakodynamik och farmakokinetik och därigenom bedömer hur dessa genetiska faktorer kan forma individuell variation i svar på både muskelvävnad och systemiska nivåer. Denna integrativa strategi förväntas främja vår förståelse för de komplexa interaktionerna mellan farmakologiska lipidsänkande strategier och livsstilsinsatser, vilket slutligen vägleder personliga hanteringsplaner för patienter med dyslipidemi.