Połączony wpływ statyn i ćwiczeń na wrażliwe na trening markery zdrowotne

Dyslipidaemia, zdefiniowana przez nieprawidłowe profile lipidowe (w tym podniesiony poziom cholesterolu, LDL-C i trójglicerydy, a także zmniejszone cholesterol lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C), wpływa na blisko 40% dorosłych w wieku 25 lat i powyżej na całym świecie. Ten warunek znacząco przyczynia się do globalnej zachorowalności i śmiertelności. W szczególności nadmiar LDL-C jest związany z podwyższonym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej (ASCVD) ze względu na jej centralną rolę w transporcie cholesterolu do ściany tętniczej, ułatwiając tworzenie się płytki i miażdżycę. Skala problemu ilustrują dane wskazujące, że wysokie poziomy LDL-C były powiązane z około 4,40 milionami zgonów i 98,62 miliona lat życia skorygowanych o niepełnosprawność w samym 2019 roku. W szczególności w Europie odnotowano najwyższą regionalną częstość występowania hipercholesterolaiemii, gdzie ponad połowa dorosłej populacji wykazuje podwyższone stężenie cholesterolu w osoczu. Zmniejszenie krążącego LDL-C, czy to poprzez środki farmakologiczne, czy interwencje w stylu życia, pozostaje zatem kluczową strategią w ograniczaniu ryzyka ASCVD.

Spośród dostępnych terapii statyny są kamieniem węgielnym zarządzania dyslipidaemią ze względu na ich skuteczność w obniżeniu LDL-C i w konsekwencji zmniejszenia wskaźników zdarzeń sercowo-naczyniowych. Na przykład zmniejszenie LDL-C o 1 mmol/L poprzez terapię statynową wiąże się z do 20% zmniejszeniem zarówno zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny. Podczas gdy farmakoterapia ma kluczowe znaczenie dla zarządzania ryzykiem, trening ćwiczeń jest również silnie zalecany w celu poprawy profili lipidów i zwiększenia zdrowia sercowo -naczyniowego. Nawet stosunkowo niewielki wzrost sprawności sercowo-oddechowej (CRF), rzędu około 1 równoważnika metabolicznego (MET), przekładają się na znaczące korzyści przeżycia wynoszące 10-25%. Ponieważ choroby sercowo-naczyniowe pozostają wiodącym globalnym problemem zdrowotnym, zrozumienie, w jaki sposób statyny mogą oddziaływać z interwencjami opartymi na wysiłkach, jest niezbędne do opracowania zoptymalizowanych strategii leczenia pacjentów z dyslipidemią.

Ostatnie dowody sugerują, że jednoczesne stosowanie statyn i ustrukturyzowanego szkolenia ćwiczeń nie zawsze przynosi korzyści addytywne, jak początkowo przypuszczano. W szczególności niektóre badania wykazały, że terapia statyn może osłabić poprawę funkcji mitochondriów CRF i mięśni szkieletowych zwykle obserwowanych podczas treningu wytrzymałościowego. Na przykład podawanie symwastatyny przy 40 mg/dobę utrudniało zwykły wzrost aktywności syntazy cytrynianowej (CS) i zdolności tlenowej po 12 tygodniach treningu wytrzymałościowego u dorosłych z nadwagą. Podobnie wykazano, że wysokiej dawki azorwastatyny (80 mg/dzień) zaburza mitochondrialną zdolność oksydacyjną w mięśniach szkieletowych, nawet u osób wolnych od jawnej choroby kardiometabolicznej. Wyniki te są zgodne z rosnącą pracą łączącą stosowanie statyn z zaburzeniami mitochondriów w tkance mięśni szkieletowej. Jednak dokładne mechanizmy biologiczne odpowiedzialne za te obserwacje pozostają słabo scharakteryzowane. Współczesne podejścia OMIKS, takie jak nieostrożne profilowanie proteomiczne, mogą pomóc wyjaśnić, w jaki sposób statyny wpływają na sieć białek mitochondrialnych i szlaków metabolicznych zaangażowanych w adaptację wysiłkową.

Oprócz rozregulowania mitochondrialnego, terapia statynowo-letnie przy wysokich dawkach-z podwyższonym ryzykiem cukrzycy padania 2 (T2DM). Podstawowe mechanizmy wydają się wieloczynnikowe, obejmujące zmiany w wrażliwości insuliny i funkcji wydzielniczej. Statyny mogą zmniejszyć pobieranie glukozy za pośrednictwem transportera glukozy typu 4 (GLUT4), wpływać na transdukcję energii mitochondriów w tkance mięśni szkieletowych i tłuszczowej oraz promować lipotoksyczność w komórkach beta trzustki, łącznie zwiększając oporność na insulinę i upośledzając normalne wydzielanie insuliny. Zatem, podczas gdy statyny solidnie obniżają ryzyko LDL-C i ryzyko sercowo-naczyniowe, ich wpływ na kontrolę glikemiczną i parametry zdrowia metabolicznego wymaga starannego wyboru pacjenta i ciągłego monitorowania glukozy, szczególnie u osób predysponowanych do cukrzycy.

Kolejnym ważnym czynnikiem są skutki uboczne mięśniowo-szkieletowe, określane jako objawy mięśni związane ze statynami (SAMS). Wpływając na około 5-30% użytkowników statyn, SAM waha się od łagodnych mięśni do bardziej znaczącej osłabienia mięśni, potencjalnie wywołując przerwanie terapii i zmniejszenie przylegania. Problem ten może również zniechęcać do regularnej aktywności fizycznej, a tym samym negować niektóre pozytywne modyfikacje stylu życia kluczowe dla długoterminowego zarządzania zdrowia. Wysiłek fizyczny może zaostrzyć te objawy mięśni, promując bardziej siedzący siedzący wzór u osób na statyn. Chociaż patofizjologia SAM nie jest w pełni wyznaczona, zaangażowane jest dysfunkcja mitochondrialna związana z zaburzeniami kompleksów III i IV, a także zmniejszoną dostępność koenzymu Q10.

Ponadto polimorfizmy genetyczne mogą modulować farmakodynamikę statyn i farmakokinetykę, potencjalnie zmieniając ekspozycję na statynę tkanki mięśniowej i wpływając na zmienność międzyosobniczą zarówno terapeutycznych, jak i niekorzystnych reakcji na te środki. Do tej pory jednak stopień, w jakim zmienność genetyczna może modyfikować interakcję między terapią statynową a adaptacjami wysiłkowymi (na parametrach, takich jak funkcja mitochondrialna i sprawność systemowa), pozostaje nieznany.

Podsumowując, chociaż statyny skutecznie zmniejszają ryzyko ASCVD poprzez obniżenie LDL-C, pojawiające się dane sugerują, że statyny mogą zmniejszyć korzystny wpływ treningu wysiłkowego na mitochondria mięśni szkieletowych i CRF. Ponadto terapia statyny w wysokiej dawce może zwiększyć podatność na Pomimo znacznych badań w pokrewnych obszarach, precyzyjne mechanizmy molekularne leżące u podstaw tych efektów, a także wpływ genetyki na tę grę, pozostają niejasne. W szczególności wcześniejsze badania nie obejmowały jeszcze kompleksowego, randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo, które analizuje jednoczesny wpływ terapii statynowej i ustrukturyzowanego treningu ćwiczeń na sercowo-naczyniowe i metaboliczne punkty końcowe u osób z dyslipidemicką w wieku 40-65 lat, w tym dogłębne fenotypowanie molekularne i analizy genetyczne.

Cel Niniejsze badanie ma na celu ustalenie, w jaki sposób terapia statynowa i trening ćwiczeń, sam i w połączeniu, wpływa na zdolność aerobową całego ciała i funkcję mitochondriów u osób z dyslipidemią, ale bez ustalonego ASCVD. Stosując nieokrzeczone metody proteomiczne, badanie zidentyfikuje sygnatury i szlaki molekularne, przez które statyny mogą modyfikować zmiany indukowane wysiłkiem w składzie białka mitochondrialnego i fenotypach metabolicznych. Wbudowana subanaliza oceni rolę polimorfizmów genetycznych wpływających na farmakodynamikę statyn i farmakokinetykę, oceniając w ten sposób, w jaki sposób te czynniki genetyczne mogą kształtować indywidualną zmienność odpowiedzi zarówno na poziomie tkanki mięśni, jak i poziomu. Oczekuje się, że to zintegrowane podejście rozwinę nasze zrozumienie złożonych interakcji między strategiami farmakologicznymi obniżonymi lipidami i interwencjami stylu życia, ostatecznie prowadząc spersonalizowane plany zarządzania pacjentów z dyslipidaemią.