Vaiheen IB/II, avoin, monikeskustutkimus ZL-1310: stä osallistujilla, joilla on valitut kiinteät kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumus, joka on saatava ennen menettelyä, ellei sitä pidetä hoidon standardia.
2. Aikuiset miehet ja naiset ≥18 -vuotiaita. Jos 18 vuotta ei ole enemmistön ikä, niin aikuiset miehet ja naiset ≥ ikäiset enemmistöä paikallista sääntelyä kohti.

3. Osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettuja, paikallisesti edistyneitä tai metastaattisia kiinteitä kasvaimia, jotka täyttävät alla olevat vaatimukset:

   • Vaiheen IB-kohortti 1: Osallistujien, joilla on GEP-NEC (huonosti eriytetty, korkealaatuinen), on oltava kokenut sairauden etenemistä platinapohjaisessa hoidossa tai sen jälkeen. Osallistujien on täytynyt saada enintään 2 riviä aiempia systeemisiä hoitoja.

   • Vaiheen IB-kohortti 2: Osallistujat, joilla on NEPC (de novo tai hoito-ilmenevä), LCNEC, SCLC, joka on transformoitu EGFR-mutantista NSCLC, muut NEC: t tai DLL3: ta ekspressoivat kiinteät kasvaimet (muut kuin NEC: t, esim. melanooma), joka on uusiutunut/tulenkestävä tai osallistujat ovat dokumentoineet suvaitsemattomuuden tavanomaiseen systeemiseen terapiaan. Osallistujien, joilla on NEC: t, on täytynyt kokenut taudin etenemisen platinapohjaisella terapialla tai sen jälkeen tai dokumentoinut suvaitsemattomuuden platinapohjaiseen terapiaan. Osallistujien, joilla on biomarkkeripohjaisia ​​kiinteitä kasvaimia, on täytynyt kokenut sairauden etenemistä saatavilla olevissa biomarkkereiden ohjaamissa terapioissa tai sen jälkeen. Osallistujien on täytynyt saada enintään 2 riviä aiempia systeemisiä hoitoja.

   • Vaihe II: GEP-NEC: n osallistujien on täytynyt kokenut taudin etenemisen platinapohjaisessa hoidossa tai sen jälkeen. Osallistujien olisi pitänyt saada enintään yksi rivi aiempaa systeemistä terapiaa.
   • Kaikissa vaiheissa: Osallistujille, jotka saivat platinapohjaista adjuvanttihoitoa, jos kokenut toistuminen/eteneminen 6 kuukauden kuluessa viimeisestä platinapohjaisen hoidon annoksesta, sitä voidaan hoitaa ensisijaisena terapiana. Ylläpitohoitoa ei pidä laskea erillisenä terapialinjana.
4. Osallistujien on oltava valmiita suorittamaan kasvaimen biopsia tai heidän on annettava arkistoitu tuumorikudosnäyte seulonnassa retrospektiivisen DLL3 -testauksen kannalta. Hoitoon liittyvät NEPC-osallistujat, jos ne tarjoavat arkistoa tuoreen kudoksen sijasta, kudos on kerättävä kastraation kestävässä eturauhassyövän (CRPC) asetuksessa 90 päivän kuluessa ennen tutkimusta. Muuten tarvitaan tuore biopsia.

1. . DLL3-testaustulosta ei vaadita ennen osallistujien ilmoittautumista GEP-NEC: iin tai muihin NEC: iin.
2. . Osallistujille, joilla on NEPC: A). Pienisolujen morfologian läsnäolo ja b). Positiiviset kromograniini- ja/tai synaptofysiinivärjäys> 50% tuumorisoluissa. c). NEPC: n osallistujille, joilla ei ole kahta edellä mainittua patologista ominaisuutta, ilmoittautumiseen tarvitaan DLL3-positiivisia (paikallisessa testauksessa tai keskustestauksessa).
3. . Rekisteröintiin tarvitaan DLL3-ekspressoivia kiinteitä kasvaimia (muut kuin NEC: t) DLL3-positiiviset (paikallisen testauksen tai keskustestauksen perusteella). Katso lisäohjeet ja poikkeukset kohdassa 8.13.1.

5. Osallistujilla on oltava vähintään yksi mitattava kohdevaurio, jonka RECIST V1.1 on määritelty CT: ssä tai MRI tutkijaa kohti. Kuvankäsittelytestit seulontajakson ulkopuolella ovat voimassa, jos ne suoritetaan enintään 28 päivää ennen ZL-1310: n ensimmäistä annosta. Aikaisemmin säteilytetyllä alueella sijaitsevat vauriot pidetään mitattavissa ja ne voidaan valita kohdevaurioiksi, jos eteneminen on osoitettu sellaisissa vaurioissa.

6. Itäinen osuuskunnan onkologiaryhmän (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1. 7. elinajanodote ≥ 3 kuukautta. 8. Osallistujien on oltava halukkaita ja kykeneviä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien suunnitellut hoidot, aikataulun mukaiset vierailut, seurantamenetelmät sekä PK- ja biomarkkerien arvioinnit, mukaan lukien kohtelun ulkopuolinen seuranta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistujat, joilla on toinen tunnettu pahanlaatuisuus, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa viimeisen kahden vuoden aikana. Poikkeukset: Ihon perussolukarsinooma tai ihon lokalisoitu okasolusyöpä, jolla on aiemmin annettu parantava hoito, in situ -kaulusyöpä tai muut syövät, jotka eivät vaadi systeemisiä syöpähoitoja ja eivät vaikuta elinajanotokseen.

2. Kliinisesti aktiivinen keskushermosto (CNS) etäpesäkkeet, jotka on määritelty käsittelemättömiksi ja oireellisiksi tai jotka vaativat hoitoa kortikosteroideilla tai kouristuslääkkeillä siihen liittyvien oireiden hallitsemiseksi. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidetut keskushermostometastaasit, ovat sallittuja, jos oireettomat tai neurologisesti stabiilit ja ovat toipuneet aikaisemman hoidon myrkyllisestä vaikutuksesta. Säteilyllä käsiteltyjen CNS -etäpesäkkeiden osallistujien on oltava:

   • ≥ 7 päivää stereotaktisen radiokirurgian tai gammaveitsen jälkeen ennen ilmoittautumista.
   • ≥ 14 päivää koko aivojen säteilyhoidosta ennen ilmoittautumista.
3. Osallistujat, joilla on leptomeningeal etäpesäke.

4. Käsittely kaikilla systeemisillä syöpälääkkeillä tai muilla tutkimustuotteilla/laitteilla 3 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuksen hoidon annosta. Huomaa: Tutkimuksen osallistujat, jotka ovat tulleet tutkittavaan tutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin edellä kuvattu vaadittu pesujakso on saatu päätökseen edellisen tutkijan viimeisen annoksen jälkeen.

   • Arteen ≥ 2 toksisuuden esiintyminen NCI CTCAE 5.0: n mukaan aikaisemmasta syöpähoidosta lukuun ottamatta neuropatiaa ˂ aste 3, hiustenlähtöä ja ototoksisuutta. Osallistujat, joilla on ≤ luokan 2 endokrinopatia, voidaan ilmoittautua, jos endokrinopatioita säädetään hormonaalisella korvaushoidolla (esim. Primaarisen kilpirauhasen vajaatoiminnan, hypofysiitin) tai aineenvaihdunnan kontrollin tapauksessa (diabeteksen tapauksessa) vähintään 2 kuukauden ajan.

5. Ei-palliatiivinen sädehoito 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta tai säteilypneumoniitin historiaa.

   • Palliatiivinen sädehoito rajoitetulle kentälle, kuten luukipujen hoidossa tai keskitietoisesti tuskallisessa tuumorimassa, on kuitenkin sallittu, mutta lääkärin hoitoa kohden palautumisväli on otettava huomioon ennen ensimmäisen tutkimuksen hoidon annoksen antamista. Palliatiivisen säteilyn (≤ 2 viikkoa sädehoitoa) tarvitaan yhden viikon pesu ei-CNS-taudille. Osallistujien on oltava talteen omistuksessa kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista eikä vaadi kortikosteroideja.
   • Osallistujat, joilla on aikaisempi sädehoito, johon liittyy ≥ 25% hematopoieettisesti aktiivisesta luuytimestä tai vatsasta/lantiosta 3 kuukauden kuluessa ensimmäisestä tutkimuksen hoidon annoksesta.
   • Osallistujat, jotka saivat keuhkolle sädehoitoa, joka on> 30 Gy, 6 kuukauden kuluessa ensimmäisestä tutkimuksen hoidosta.
6. Suurin leikkaus 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuksen hoidosta (diagnostinen kirurginen biopsia, mediastinoskopia, keskuslaskimoiden pääsylaitteen lisäys tai ruokintaputken insertiota ei pidetä suurina leikkauksissa).
7. Yliherkkyys mille tahansa tutkimuksen hoidon ainesosille.

8. Etäisyyden ulkopuolella 10 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuksen hoidon annosta, määritelty seuraavasti:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) <1,5 x 109/l.

   • Verihiutaleet <100 x 109/l.
   • Hemoglobiini (HGB) <9 g/dl tai <5,6 mmol/l. Kriteerit on täytettävä ilman pakattuja punasoluja (PRBC) tai kokoverensiirtoa edellisen 14 päivän kuluessa ennen testausta.
   • Bilirubiini> 1,5 × normaalin institutionaalinen yläraja (ULN), lukuun ottamatta osallistujia, joilla on Gilbertin tauti> 3,0 × uln tai suora bilirubiini> 1,5 × uln.
   • Alaniini -aminotransferaasi (ALT)/ aspartaatin aminotransferaasi (AST)> 3 x uln (> 5 x uln, jos korkeudet johtuvat maksan metastaasista).
   • Mitattu tai laskettu kreatiniinin puhdistuma (CRCL) <60 ml/min/1,73m2. CRCL -arviointia varten Cockcroft -Gault -yhtälöä tulisi käyttää: urokset: crcl (ml / min) = (140 - ikä) × paino (kg) / (seerumin kreatiniini × 72); Naaraat: Kerro miehille löydetty tulos 0,85. BSA lasketaan käyttämällä Mosteller -yhtälöä.
9. Osallistujat, joilla on diagnoosi immuunikatoksi tai saavat kroonista systeemistä steroidihoitoa (annostelulla yli 10 mg päivittäin prednisoniekvivalentin) tai mikä tahansa muu immunosuppressiivisen hoidon muoto 14 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä tutkimuksen hoitoa, kumman sen mukaan se on pidempi.
10. Osallistujat ovat saaneet elävää tai elävää rokotetta 30 päivän kuluessa tutkimuksen hoidon suunnittelusta. HUOMAUTUS: Tapattujen rokotteiden antaminen on sallittua.

11. Heikentynyt sydämen toiminta tai kliinisesti merkitsevä sydänsairaus viimeisen 3 kuukauden aikana ennen tutkimuksen hoidon ensimmäisen annoksen antamista, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista:

    • Akuutti sydäninfarkti, epävakaa angina, valtimoiden revaskularisaatiomenettelyt.

    • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50% mitattuna ehokardiogrammilla (ECHO) tai monijärjestelmän hankinta (MUGA) -skannalla 4 viikon kuluessa ennen tutkimuksen hoidon ensimmäistä annosta.
    • Iskeeminen aivoverisuonitapahtuma, mukaan lukien ohimenevät iskeeminen tapahtuma ja valtimoiden revaskularisaatiomenettelyt.
    • Tromboemboliset tapahtumat (esim. Syvän laskimotromboosi, keuhkoembolia tai oireelliset aivo -verisuonitapahtumat).
    • Merkittävä hallitsematon sydämen rytmihäiriö (mukaan lukien eteispakkaus, eteisvärinä, kammiovärinä tai kammion takykardia).
    • Nopeudenhallintalääkkeiden käyttö arrythmioissa (mukaan lukien beeta-salpaajat [kuten metoprololi], asetyylikoliini, digoksiini ja ei-dihydropyridiinikanavakanavan salpaajat [diltiazem ja verapamiili]).
    • Sydämentahdistimen sijoittaminen sydämen rytmin hallintaan.
    • New York Heart Association -luokka II IV: n sydämen vajaatoiminta.
    • Sykettä (HR) korjattu QT -intervaalin lähtötason pidentyminen Friderician kaavaa käyttämällä ([QTCF] (esim. QTCF -intervallin toistuva osoitus ≥470 ms, synnynnäisen QT -oireyhtymän historia tai torsades de Points).
    • Kaikki muut sydämen olosuhteet, jotka tutkijan mielestä voisi aiheuttaa ylimääräisen riskin osallistumiseen tutkimukseen (esim. Perikardiaalinen effuusio tai rajoittava kardiomyopatia).

12. Keuhko-spesifiset väliaikaiset kliinisesti merkittävät sairaudet ja kaikki autoimmuunit, sidekudos tai tulehdukselliset häiriöt, mukaan lukien, mutta rajoittumatta keuhkokuumetulehdukseen. Ylimääräiset keuhkojen poissulkemiset ovat:

    • Oireellinen keuhkopussin effuusio, jota ei voida hallita asianmukaisilla interventioilla

13. Steroideja edellyttäneessä (ei -tarttumattomassa) ILD/keuhkokuumetulehduksessa on nykyinen ILD/keuhkokuume tai jos epäillään ILD/keuhkokuumetulehdusta ei voida sulkea pois kuvantamalla seulonnassa.

14. Infektiot, mukaan lukien seuraavat:

    • Dokumentoitu COVID-19-aktiivinen infektio tai viimeaikainen COVID-19-infektio viimeisen kahden viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta.

    • Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektion tunnettu historia (Positiivinen HIV -vasta -ainetulos; osallistujat, joilla on positiivinen HIV -vasta -ainetulos, ovat kelpoisia, vain jos HIV -RNA on negatiivinen [normaalin alueen sisällä]).
    • Hepatiitti B -viruksen (HBV) (Positiivinen HBsAg-tulos; jos HBsAg (-) ja HBCAB (+), HBV-DNA-testi on pakollinen seulonnassa. Jos HBV -DNA on positiivinen [normaalin alueen yli], osallistuja ei ole kelvollinen). HCV (positiivinen HCV -vasta -ainetulos; osallistujat, joilla on positiivinen HCV -vasta -ainetulos, ovat kelvollisia, vain jos HCV -RNA on negatiivinen [normaalin alueen sisällä]).
    • Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi.
    • Systeemisen antimikrobisen hoidon vaativien osallistujien on täytettävä terapia infektion dokumentoidulla ratkaisulla ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.
15. Kaikki sairaudet, jotka tutkijan arvioinnissa estävät osallistujan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen turvallisuusongelmien, tutkimusmenetelmien noudattamisen tai tutkimustulosten tulkinnan vuoksi.
16. On tunnettu psykiatrinen tai päihteiden väärinkäyttöhäiriö, joka häiritsisi osallistujan kykyä tehdä yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa.

17. Raskaana tai imettäviä (imettäviä) naisia. Kasvatuspotentiaalin naiset, jotka on määritelty kaikkien naisten fysiologisesti kykeneväksi raskaaksi, elleivät he:

    • ovat postmenopausaalisia (luonnollinen amenorrea ja ei muista lääketieteellisistä syistä) vähintään yhden vuoden ennen seulontavierailua tai

    • Ovat kirurgisesti steriilejä tai
    • Suostu käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä, kuten liitteessä F on osoitettu, tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen 180 päivän ajan viimeisen opintojen hoidon annoksen jälkeen tai
    • Hyväksy harjoittelemaan todellista pidättäytymistä, kun tämä on osallistujan suositun ja tavanomaisen elämäntavan mukainen. Määräaikaiset pidättäytyminen (esim. Kalenteri, ovulaatio, oiretermiset, obulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
    • Hyväksy, ettei luovuta munia tämän tutkimuksen aikana ja 180 päivän ajan viimeisen opintohoitonsa saamisen jälkeen.
    • Jos paikalliset määräykset poikkeavat edellä luetelluista ehkäisymenetelmistä raskauden estämiseksi, sovelletaan paikallisia määräyksiä ja kuvataan tietoisen suostumuslomakkeen (ICF).

18. Miesten osallistujat, vaikka se olisi kirurgisesti steriloinut (esim. Status post-vasektomiaa), elleivät he:

    • Suostu harjoittamaan tehokasta esteen ehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 180 päivän ajan viimeisen tutkimuksen hoidon jälkeen tai
    • Hyväksy harjoittelemaan todellista pidättäytymistä, kun tämä on osallistujan suositun ja tavanomaisen elämäntavan mukainen. Määräaikainen pidättäytyminen (esim. Kalenteri, ovulaatio, oiretermiset, obulaation jälkeiset menetelmät naispuoliselle kumppanille) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
    • Hyväksy olemaan lahjoittamatta siittiöitä tämän tutkimuksen aikana ja 180 päivän ajan viimeisen opiskeluhoitonsa saamisen jälkeen.
    • Jos paikalliset määräykset poikkeavat edellä luetelluista ehkäisymenetelmistä raskauden estämiseksi, sovelletaan paikallisia määräyksiä ja kuvataan ICF: ssä.
19. Osallistujat, jotka ovat olleet samanaikaisesti vahvoissa CYP3A- tai CYP2D6-estäjissä 14 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä tutkimuksen hoidon annosta, sen mukaan, kumpi on pidempi.