Une étude multicentrique de la phase IB / II, ouverte et multicentrique du ZL-1310 chez les participants avec des tumeurs solides sélectionnées

Critères d'inclusion:

1. Consentement éclairé signé, qui doit être obtenu avant toute procédure, sauf si considéré la norme de soins.
2. Des hommes et des femmes adultes ≥ 18 ans. Si 18 ans n'est pas l'âge de la majorité, alors les hommes et les femmes adultes ≥ l'âge de la majorité par réglementation locale.

3. Les participants doivent avoir des tumeurs solides histologiquement confirmées, avancées localement ou métastatiques qui répondent aux exigences ci-dessous:

   • La cohorte de phase IB 1: Les participants atteints de GEP-NEC (peu différenciés, de haute qualité) doivent avoir subi une progression de la maladie sur ou après le traitement à base de platine. Les participants ne doivent avoir reçu pas plus de 2 lignes de thérapies systémiques précédentes.

   • Cohorte de phase IB 2: Les participants atteints de NEPC (de novo ou d'égard du traitement), LCNEC, SCLC transformés à partir de NSCLC mutant EGFR, d'autres NECS ou de tumeurs solides exprimant DLL3 (autres que NECS, par ex. Mélanome) qui est rechuté / réfractaire pour ou les participants ont documenté l'intolérance à la thérapie systémique standard. Les participants atteints de NEC, doivent avoir subi une progression de la maladie sur ou après le traitement à base de platine ou ont documenté l'intolérance à la thérapie à base de platine. Les participants atteints de tumeurs solides basées sur les biomarqueurs doivent avoir subi une progression de la maladie sur ou après les thérapies basées sur les biomarqueurs disponibles. Les participants ne doivent avoir reçu pas plus de 2 lignes de thérapies systémiques précédentes.

   • Phase II: Les participants atteints de GEP-NEC doivent avoir subi une progression de la maladie sur ou après le traitement à base de platine. Les participants ne devraient pas recevoir plus d'une ligne de thérapie systémique antérieure.
   • Pour toutes les phases: pour les participants qui ont reçu une thérapie adjuvante à base de platine, s'ils ont connu une récidive / progression dans les 6 mois suivant la dernière dose de thérapie à base de platine, il peut être traité comme le traitement de première ligne. Le traitement d'entretien ne doit pas être considéré comme une ligne de thérapie distincte.
4. Les participants doivent être disposés à subir une biopsie tumorale ou doivent fournir un échantillon de tissu tumoral archivé lors du dépistage des tests rétrospectifs DLL3. Les participants au NEPC émergents au traitement, s'ils fournissent des archivismes plutôt que des tissus frais, les tissus doivent être collectés dans le cadre du cancer de la prostate résistant aux castration (CRPC) dans les 90 jours précédant l'inscription de l'étude. Sinon, une biopsie fraîche requise.

1. . Le résultat du test DLL3 n'est pas requis avant l'inscription des participants atteints de GEP-NEC ou d'autres NEC.
2. . Pour les participants au NEPC: a). Présence de morphologie des petites cellules, et b). Coloration positive de chromogranine et / ou de synaptophysine dans> 50% de cellules tumorales. c). Pour les participants NEPC sans deux caractéristiques pathologiques ci-dessus, DLL3 positif (basé sur des tests locaux ou des tests centraux) est nécessaire pour l'inscription.
3. . Pour les tumeurs solides exprimant DLL3 (autres que les NEC), DLL3 positif (basé sur des tests locaux ou des tests centraux) est nécessaire pour l'inscription. Voir les directives et exceptions supplémentaires dans la section 8.13.1.

5. Les participants doivent avoir au moins une lésion cible mesurable telle que définie par RECIST V1.1 sur CT ou IRM par investigateur. Les tests d'imagerie en dehors de la période de dépistage sont valides s'ils sont effectués au plus 28 jours avant la première dose de ZL-1310. Les lésions situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables et peuvent être sélectionnées comme lésions cibles si une progression a été démontrée dans de telles lésions.

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0 ou 1. 7. Espérance de vie ≥ 3 mois. 8. Les participants doivent être disposés et capables de se conformer au protocole pendant la durée de l'étude, y compris les traitements prévus, les visites prévues, les procédures de surveillance et les évaluations PK et des biomarqueurs, y compris le suivi hors traitement.

Critères d'exclusion:

1. Les participants ayant une autre tumeur maligne connue qui progresse ou nécessite un traitement actif au cours des 2 dernières années. Exceptions: carcinome basal des cellules de la peau ou carcinome épidermoïde localisé de la peau avec un traitement curatif précédemment administré, un cancer du col de l'utérus in situ ou d'autres cancers qui ne nécessitent pas de thérapies anti-cancer systémiques et n'auront pas un impact sur l'espérance de vie.

2. Les métastases cliniquement actives du système nerveux central (SNC), qui sont définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement avec des corticostéroïdes ou des anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les participants atteints de métastases du SNC précédemment traités sont autorisés s'ils sont asymptomatiques ou neurologiquement stables et se sont remis de l'effet toxique de la thérapie antérieure. Les participants atteints de métastases du SNC traités par rayonnement doivent être:

   • ≥ 7 jours depuis la radiochirurgie stéréotaxique ou le couteau gamma avant l'inscription.
   • ≥ 14 jours depuis la radiothérapie du cerveau entier avant l'inscription.
3. Participants atteints de métastases leptoméningènes.

4. Traitement avec tout traitement anticancéreux systémique ou d'autres produits / dispositifs d'investigation dans les 3 semaines avant la première dose de traitement de l'étude. Remarque: Les participants à l'étude qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude d'enquête peuvent participer tant que la période de lavage requise décrite ci-dessus a été achevée après la dernière dose de l'agent d'enquête précédent.

   • Présence de toxicité de grade ≥ 2 selon NCI CTCAE 5.0 de la thérapie antérieure du cancer, à l'exception de la neuropathie ˂ de grade 3, d'alopécie et d'ototoxicité. Les participants avec des endocrinopathies ≤ grade 2 peuvent être inscrits si les endocrinopathies sont contrôlées par l'hormonothérapie de remplacement (par exemple, en cas d'hypothyroïdie primaire, d'hypophysite) ou de contrôle métabolique est obtenue (en cas de diabète) pendant au moins 2 mois.

5. Radiothérapie non palliative dans les 2 semaines avant la première dose de traitement à l'étude ou des antécédents de pneumonite radiothérapie.

   • La radiothérapie palliative dans un domaine limité, comme pour le traitement de la douleur osseuse ou de la masse tumorale douloureuse, est autorisée, mais l'intervalle de récupération par médecin traitant doit être pris en compte avant l'administration de la première dose de traitement de l'étude. Un lavage d'une semaine est nécessaire pour le rayonnement palliatif (≤ 2 semaines de radiothérapie) à la maladie non-CNS. Les participants doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux radiations et ne pas nécessiter de corticostéroïdes.
   • Les participants atteints de radiothérapie antérieure qui implique ≥ 25% de la moelle osseuse ou de l'abdomen / bassin hématopoïétiquement actif dans les 3 mois suivant la première dose de traitement de l'étude sont exclues.
   • Les participants qui ont reçu une radiothérapie dans le poumon qui est> 30 Gy dans les 6 mois suivant la première dose du traitement d'essai sont exclus.
6. La chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement de l'étude (biopsie chirurgicale diagnostique, médiastinoscopie, insertion du dispositif d'accès veineux central ou insertion de tube d'alimentation ne sont pas considérés comme une chirurgie majeure).
7. Hypersensibilité à tout ingrédient du traitement de l'étude.

8. La valeur hors de l'aire de répartition dans les 10 jours avant la première dose de traitement de l'étude, définie comme:

   • Nombre de neutrophiles absolus (ANC) <1,5 x 109 / L.

   • Plaquettes <100 x 109 / L.
   • Hémoglobine (HGB) <9 g / dL ou <5,6 mmol / L. Les critères doivent être satisfaits sans globules rouges emballés (PRBC) ou transfusion de sang total dans les 14 jours précédents avant les tests.
   • Bilirubine totale> 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (ULN), à l'exception des participants atteints de la maladie de Gilbert> 3,0 × ULN ou de bilirubine directe> 1,5 × ULN.
   • L'alanine aminotransférase (ALT) / aspartate aminotransférase (AST)> 3 × ULN (> 5 × ULN, si les élévations sont dues à des métastases hépatiques).
   • Déclaration de créatinine mesurée ou calculée (CRCL) <60 ml / min / 1,73 m2. Pour l'estimation CRCL, l'équation de Cockcroft-Gault doit être utilisée: mâles: CRCL (ml / min) = (140 - âge) × poids (kg) / (créatinine sérique × 72); Femmes: Multipliez le résultat trouvé pour les hommes par 0,85. La BSA est calculée en utilisant l'équation la plustte.
9. Participants avec un diagnostic d'immunodéficience ou recevant une thérapie stéroïdienne systémique chronique (en dose dépassant 10 mg par jour de la prednisone équivalent) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 14 jours ou 5 demi-vies avant la première dose de traitement à l'étude, la plus longue.
10. Les participants ont reçu un vaccin vivant ou atténué dans les 30 jours suivant le traitement prévu du début de l'étude. Remarque: l'administration des vaccins tués est autorisé.

11. Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative au cours des 3 derniers mois avant l'administration de la première dose du traitement de l'étude, y compris l'une des éléments suivants:

    • Infarctus du myocarde aigu, angine instable, procédures de revascularisation artérielle.

    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) <50% tel que mesuré par l'échocardiogramme (écho) ou l'acquisition multi-artisanale (MUGA) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
    • Événement cérébrovasculaire ischémique, y compris les procédures transitoires de la revascularisation des événements ischémiques et de l'artère.
    • Événements thromboemboliques (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire ou événements cérébrovasculaires symptomatiques).
    • Arythmie cardiaque non contrôlée significative (y compris le flottement auriculaire, la fibrillation auriculaire, la fibrillation ventriculaire ou la tachycardie ventriculaire).
    • Utilisation de médicaments de contrôle des taux pour les arrythmies (y compris les bêta-bloquants [tels que le métoprolol], l'acétylcholine, la digoxine et les bloqueurs de canaux calciques non dihydropyridine [diltiazem et verapamil]).
    • Placement d'un stimulateur cardiaque pour le contrôle du rythme cardiaque.
    • Classe II de la New York Heart Association à IV Insuffisance.
    • La prolongation de base de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (HR) en utilisant la formule de Fridericia ([QTCF] (par exemple, démonstration répétée de l'intervalle QTCF ≥470 ms, histoire du syndrome de QT congénital, ou torsades de pointes).
    • Toute autre condition cardiaque qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait présenter un risque supplémentaire pour la participation à l'étude (par exemple, épanchement péricardique ou cardiomyopathie restrictive).

12. Intercurrentes intercurrentes spécifiques au poumon des maladies cliniquement significatives et toute trouble auto-immune, tissu conjonctif ou inflammatoire, y compris, mais sans s'y limiter, la pneumonite. Les exclusions pulmonaires supplémentaires sont:

    • Épanchement pleural symptomatique qui ne peut pas être contrôlé avec des interventions appropriées

13. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui nécessitait des stéroïdes, a une ILD / pneumonite actuelle, ou lorsqu'il ne peut pas être exclu de l'ILD / Pneumonite suspecté par l'imagerie lors du dépistage.

14. Infections, y compris ce qui suit:

    • Infection active Covid-19 documentée ou infection récente de Covid-19 au cours des 2 dernières semaines avant la première dose de traitement de l'étude.

    • L'histoire connue de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (résultat positif des anticorps du VIH; les participants avec un résultat positif sur les anticorps du VIH sont éligibles, seulement si l'ARN du VIH est négatif [dans la plage normale]).
    • Infection active connue du virus de l'hépatite B (HBV) (résultat HBSAG positif; si HBsAg (-) et HBCAB (+), le test d'ADN du VHB est obligatoire au dépistage. Si l'ADN du VHB est positif [sur la plage normale], alors le participant n'est pas éligible). Le VHC (résultat de l'anticorps HCV positif; les participants avec un résultat positif sur les anticorps du VHC sont éligibles, seulement si l'ARN du VHC est négatif [dans la plage normale]).
    • Tuberculose active connue.
    • Les participants nécessitant une thérapie antimicrobienne systémique doivent avoir terminé la thérapie avec une résolution documentée de l'infection avant la première dose du traitement de l'étude.
15. Toutes les conditions médicales qui, dans le jugement de l'investigateur, empêcheraient la participation du participant à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité, de conformité aux procédures de l'étude ou d'interprétation des résultats de l'étude.
16. A un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la capacité du participant à coopérer avec les exigences de l'étude.

17. Femmes enceintes ou allaitées (allaitantes). Les femmes de potentiel de procréation, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles::

    4

    • Sont chirurgicalement stériles, ou
    • Acceptez de pratiquer les méthodes de contraception très efficaces, comme le montre l'annexe F, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 180 jours après la dernière dose de traitement d'étude, ou
    • Acceptez de pratiquer la véritable abstinence lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant. L'abstinence périodique (par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes sympothermales, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
    • Acceptez de ne pas donner des œufs au cours de cette étude et pendant 180 jours après avoir reçu leur dernière dose de traitement de l'étude.
    • Si les réglementations locales s'écartent des méthodes de contraception énumérées ci-dessus pour prévenir la grossesse, les réglementations locales s'appliquent et seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé (ICF).

18. Les participants masculins, même s'ils sont stérilisés chirurgicalement (par exemple, le statut post-vasectomie), sauf s'ils:

    • Acceptez de pratiquer une contraception efficace des barrières pendant toute la période de traitement de l'étude et à travers 180 jours après la dernière dose de traitement à l'étude, ou
    • Acceptez de pratiquer la véritable abstinence lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant. L'abstinence périodique (par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes sympothermales, post-ovulation pour la partenaire féminine) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
    • Acceptez de ne pas donner le sperme au cours de cette étude et pendant 180 jours après avoir reçu leur dernière dose de traitement de l'étude.
    • Si les réglementations locales s'écartent des méthodes de contraception énumérées ci-dessus pour prévenir la grossesse, les réglementations locales s'appliquent et seront décrites dans l'ICF.
19. Les participants qui ont été sur des inhibiteurs concomitants forts du CYP3A ou du CYP2D6 dans les 14 jours ou 5 demi-vies avant la première dose de traitement de l'étude, selon les plus longues.