Un estudio de fase IB/II, label abierto y múltiple de ZL-1310 en participantes con tumores sólidos seleccionados

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado, que debe obtenerse antes de cualquier procedimiento a menos que se considere estándar de atención.
2. Hombres y mujeres adultos ≥18 años de edad. Si 18 años no es la edad de la mayoría, entonces hombres y mujeres adultos ≥ edad de la mayoría por regulación local.

3. Los participantes deben tener tumores sólidos confirmados histológicamente, localmente avanzados o metastásicos que cumplan con los requisitos a continuación:

   • Fase IB Cohorte 1: los participantes con GEP-NEC (mal diferenciado, alto grado) deben haber experimentado la progresión de la enfermedad en o después de la terapia basada en platino. Los participantes no deben haber recibido más de 2 líneas de terapias sistémicas anteriores.

   • Fase IB Cohort 2: Participantes con NEPC (de novo o emergente de tratamiento), LCNEC, SCLC transformado de EGFR-mutante NSCLC, otros tumores sólidos que expresan NECS o DLL3 (que no sean NECS, p. Ej. melanoma) que está recidivante/refractario, o los participantes han documentado intolerancia a la terapia sistémica estándar. Los participantes con NEC, deben haber experimentado la progresión de la enfermedad en la terapia basada en platino o después de haber documentado intolerancia a la terapia basada en platino. Los participantes con tumores sólidos impulsados ​​por biomarcadores deben haber experimentado la progresión de la enfermedad en o después de terapias disponibles por biomarcadores disponibles. Los participantes no deben haber recibido más de 2 líneas de terapias sistémicas anteriores.

   • Fase II: los participantes con GEP-NEC deben haber experimentado la progresión de la enfermedad en o después de la terapia basada en platino. Los participantes no deberían haber recibido más de 1 línea de terapia sistémica previa.
   • Para todas las fases: para los participantes que recibieron terapia adyuvante basada en platino, si experimentan recurrencia/progresión dentro de los 6 meses de la última dosis de terapia basada en platino, puede tratarse como la terapia de primera línea. La terapia de mantenimiento no debe contar como una línea separada de terapia.
4. Los participantes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia tumoral o deben proporcionar una muestra de tejido tumoral archivada en la detección de pruebas retrospectivas de DLL3. Los participantes de NEPC emergentes al tratamiento, si proporcionan un archivo en lugar de un tejido fresco, se debe recolectar tejido en el entorno de cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) dentro de los 90 días previos a la inscripción del estudio. De lo contrario, se requiere una biopsia fresca.

1. . El resultado de la prueba DLL3 no se requiere antes de la inscripción de los participantes con GEP-NEC u otros NEC.
2. . Para los participantes con NEPC: a). Presencia de morfología de células pequeñas, y b). Tinción positiva de cromogranina y/o sinaptofisina en células tumorales> 50%. do). Para los participantes de NEPC sin las dos características patológicas anteriores, se requiere DLL3-positivo (basado en pruebas locales o pruebas centrales) para la inscripción.
3. . Para los tumores sólidos que expresan DLL3 (que no sean NEC), se requiere DLL3 positivo (basado en pruebas locales o pruebas centrales) para la inscripción. Consulte Directrices y excepciones adicionales en la Sección 8.13.1.

5. Los participantes deben tener al menos una lesión objetivo medible según lo definido por Recist V1.1 en CT o MRI por investigador. Las pruebas de imágenes fuera del período de detección son válidas si se realizan no más de 28 días antes de la primera dosis de ZL-1310. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles y se pueden seleccionar como lesiones objetivo si se ha demostrado la progresión en tales lesiones.

6. Estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 o 1. 7. Esperanza de vida ≥ 3 meses. 8. Los participantes deben estar dispuestos y capaces de cumplir con el protocolo para la duración del estudio, incluidos los tratamientos planificados, las visitas programadas, los procedimientos de monitoreo y las evaluaciones de PK y biomarcadores, incluido el seguimiento fuera del tratamiento.

Criterios de exclusión:

1. Participantes con otra malignidad conocida que está progresando o requiere un tratamiento activo en los últimos 2 años. Excepciones: carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas localizadas de la piel con tratamiento curativo previamente administrado, cáncer de cuello uterino in situ u otros tipos de cáncer que no requieren terapias sistémicas contra el cáncer y no afectarán la esperanza de vida.

2. Metástasis clínicamente activas del sistema nervioso central (SNC), que se definen como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Los participantes con metástasis del SNC tratadas previamente están permitidos si se asintomáticos o neurológicamente estables y se han recuperado del efecto tóxico de la terapia previa. Los participantes con metástasis del SNC tratadas por radiación deben ser:

   • ≥ 7 días desde la radiocirugía estereotáctica o el cuchillo gamma antes de la inscripción.
   • ≥ 14 días desde la radioterapia cerebral completa antes de la inscripción.
3. Participantes con metástasis leptomineal.

4. Tratamiento con cualquier tratamiento sistémico contra el cáncer u otro producto/dispositivo de investigación dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los participantes del estudio que han ingresado a la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que el período de lavado requerido se haya completado anteriormente después de la última dosis del agente de investigación anterior.

   • Presencia de toxicidad de grado ≥ 2 según NCI CTCAE 5.0 de la terapia previa del cáncer, excepto la neuropatía ˂ Grado 3, la alopecia y la ototoxicidad. Los participantes con ≤ endocrinopatías de grado 2 pueden inscribirse si las endocrinopatías se controlan con terapia de reemplazo hormonal (por ejemplo, en caso de hipotiroidismo primario, hipofisitis) o control metabólico se logra (en caso de diabetes) durante al menos 2 meses.

5. Radioterapia no paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o antecedentes de neumonitis por radiación.

   • Se permite la radioterapia paliativa a un campo limitado, como para el tratamiento del dolor óseo o la masa tumoral focalmente dolorosa, sin embargo, el intervalo de recuperación por médico debe considerarse antes de la administración de la primera dosis de tratamiento del estudio. Se requiere un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) a la enfermedad no del SNS. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no requerir corticosteroides.
   • Los participantes con radioterapia previa que involucra ≥ 25% de la médula ósea hematopoyética activa o el abdomen/pelvis dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
   • Se excluyen los participantes que recibieron radioterapia al pulmón que es> 30 Gy dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
6. La cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (la biopsia quirúrgica diagnóstica, la mediastinoscopia, la inserción del dispositivo de acceso venoso central o la inserción del tubo de alimentación no se consideran una cirugía mayor).
7. Hipersensibilidad a cualquier ingrediente del tratamiento del estudio.

8. Valor fuera del rango dentro de los 10 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio, definido como:

   • Conteo absoluto de neutrófilos (ANC) <1.5 x 109/L.

   • Plaquetas <100 x 109/l.
   • Hemoglobina (HGB) <9 g/dL o <5.6 mmol/l. Los criterios deben cumplirse sin glóbulos rojos empaquetados (PRBC) o transfusión de sangre completa dentro de los 14 días anteriores antes de la prueba.
   • Bilirrubina total> 1.5 × límite superior institucional de lo normal (ULN), excepto para los participantes con enfermedad de Gilbert> 3.0 × ULN o bilirrubina directa> 1.5 × Uln.
   • Alanina aminotransferasa (ALT)/ aspartato aminotransferasa (AST)> 3 × Uln (> 5 × Uln, si las elevaciones se deben a la metástasis hepática).
   • El aclaramiento de creatinina medido o calculado (CRCL) <60 ml/min/1.73m2. Para la estimación de CRCL, se debe usar la ecuación Cockcroft -Gault: Machos: CRCL (ML / MIN) = (140 - Age) × Peso (kg) / (Creatinina sérica × 72); Hembras: multiplique el resultado encontrado para los hombres por 0.85. BSA se calcula utilizando la ecuación de Mosteller.
9. Participantes con un diagnóstico de inmunodeficiencia o recibiendo terapia de esteroides sistémicas crónicas (en la dosis superior a 10 mg diarias de prednisona equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis de tratamiento de estudio, cualquiera que sea más larga.
10. Los participantes han recibido una vacuna en vivo o atenuada en vivo dentro de los 30 días posteriores al inicio planificado del tratamiento del estudio. Nota: Se permite la administración de vacunas muertas.

11. La función cardíaca deteriorada o la enfermedad cardíaca clínicamente significativa en los últimos 3 meses antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio, incluida la siguiente:

    • Infarto de miocardio agudo, angina inestable, procedimientos de revascularización arterial.

    • Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50% según lo medido por el ecocardiograma (ECHO) o la adquisición de múltiples actividades (MUGA) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
    • Evento cerebrovascular isquémico, incluidos los eventos isquémicos transitorios y los procedimientos de revascularización de la arteria.
    • Eventos tromboembólicos (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o eventos cerebrovasculares sintomáticos).
    • La arritmia cardíaca no controlada significativa (incluyendo aleteo auricular, fibrilación auricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular).
    • Uso de fármacos de control de velocidad para arritmias (incluidos los betabloqueantes [como el metoprolol], la acetilcolina, la digoxina y los bloqueadores del canal de calcio no dihidropiridina [Diltiazem y Verapamil]).
    • Colocación de un marcapasos para el control del ritmo cardíaco.
    • Nueva York Heart Association Clase II a IV Hora de insuficiencia cardíaca.
    • La prolongación basal del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (FC) utilizando la fórmula de Fridericia ([QTCF] (por ejemplo, demostración repetida del intervalo QTCF ≥470 ms, antecedentes de síndrome de QT congénito o Torsades de Pointes).
    • Cualquier otra condición cardíaca que, en opinión del investigador, pueda representar un riesgo adicional de participación en el estudio (por ejemplo, derrame pericárdico o miocardiopatía restrictiva).

12. Enfermedades clínicamente significativas intercurrentes específicas del pulmón y cualquier trastorno autoinmune, tejido conectivo o trastornos inflamatorios, incluidos, entre otros, neumonitis. Las exclusiones pulmonares adicionales son:

    • Efleno pleural sintomático que no puede controlarse con intervenciones apropiadas

13. Tiene antecedentes de ILD/neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, tiene ILD/neumonitis actual, o donde se puede descartar imágenes de ILD/neumonitis sospecha de imágenes en la detección.

14. Infecciones, incluidas las siguientes:

    • Infección activa Covid-19 documentada o infección reciente de CoVID-19 en las últimas 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

    • Historia conocida de infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (resultado positivo del anticuerpo VIH; los participantes con resultado positivo del anticuerpo VIH son elegibles, solo si el ARN del VIH es negativo [dentro del rango normal]).
    • Infección activa conocida del virus de la hepatitis B (VHB) (resultado positivo de HBSAG; si HBSAG (-) y HBCAB (+), las pruebas de ADN del VHB es obligatoria en la detección. Si el ADN del VHB es positivo [en el rango normal], entonces el participante no es elegible). El VHC (resultado positivo del anticuerpo de VHC; los participantes con resultado positivo del anticuerpo de VHC son elegibles, solo si el ARN del VHC es negativo [dentro del rango normal]).
    • Tuberculosis activa conocida.
    • Los participantes que requieran terapia antimicrobiana sistémica deben haber completado la terapia con una resolución documentada de la infección antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
15. Cualquier afección médica que, a juicio del investigador, impida la participación del participante en el estudio clínico debido a preocupaciones de seguridad, cumplimiento de los procedimientos de estudio o la interpretación de los resultados del estudio.
16. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interfiere con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.

17. Mujeres embarazadas o de lactancia (lactantes). Mujeres de potencial de maternidad, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que ellos:

    • son posmenopáusicas (amenorrea natural y no debido a otras razones médicas) durante al menos 1 año antes de la visita de detección, o

    • Son quirúrgicamente estériles o
    • Acepte practicar métodos de anticoncepción altamente efectivos, como se muestra en el Apéndice F, desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 180 días después de la última dosis de tratamiento de estudio, o
    • Acepte practicar la verdadera abstinencia cuando esto esté en línea con el estilo de vida preferido y habitual del participante. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, síntoma, métodos posteriores a la ovulación) y abstinencia no son métodos de anticoncepción aceptables.
    • Acuerde no donar huevos durante este estudio y durante 180 días después de recibir su última dosis de tratamiento de estudio.
    • Si las regulaciones locales se desvían de los métodos de anticoncepción enumerados anteriormente para prevenir el embarazo, las regulaciones locales se aplican y se describirán en el Formulario de consentimiento informado (ICF).

18. Participantes masculinos, incluso si se esterilizan quirúrgicamente (por ejemplo, estado después de la vasectomía), a menos que ellos:

    • Acepte practicar una anticoncepción de barrera efectiva durante todo el período de tratamiento del estudio y durante 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, o
    • Acepte practicar la verdadera abstinencia cuando esto esté en línea con el estilo de vida preferido y habitual del participante. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, síntoma, métodos posteriores a la ovulación para la pareja femenina) y la abstinencia no son métodos de anticoncepción aceptables.
    • Acuerde no donar espermatozoides durante este estudio y durante 180 días después de recibir su última dosis de tratamiento de estudio.
    • Si las regulaciones locales se desvían de los métodos de anticoncepción enumerados anteriormente para prevenir el embarazo, las regulaciones locales se aplican y se describirán en el ICF.
19. Los participantes que han estado tomando inhibidores concomitantes de CYP3A o CYP2D6 en 14 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis de tratamiento de estudio, lo que sea más largo.