Фаза IB/II, многоцентровое исследование ZL-1310 у участников с выбранными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Подписанное информированное согласие, которое должно быть получено до какой -либо процедуры, если не рассматриваться стандартом медицинской помощи.
2. Взрослые мужчины и женщины ≥18 лет. Если 18 лет не является возрастом большинства, то взрослые мужчины и женщины ≥ Возраст большинства на местный регулирование.

3. Участники должны иметь гистологически подтвержденные, локально продвинутые или метастатические солидные опухоли, которые отвечают приведенным ниже требованиям:

   • Фаза IB Когорта 1: Участники с GEP-NEC (плохо дифференцированный, высокий уровень) должны испытывать прогрессирование заболевания на терапии на основе платины или после. Участники должны были получить не более 2 строк предыдущей системной терапии.

   • Фаза IB Когорта 2: Участники с NEPC (de novo или лечение), LCNEC, SCLC, преобразованные из EGFR-мутантного NSCLC, других NECS или DLL3-экспрессирующих твердых опухолей (кроме NECS, например, Меланома), которая является рецидивирующей/рефрактерной, или участники задокументировали непереносимость для стандартной системной терапии. Участники с NECS, должны были испытывать прогрессирование заболевания на терапии на основе платины или после платины, или имели документированную непереносимость к терапии на основе платины. Участники с солидными опухолями, управляемыми биомаркерами, должны были испытывать прогрессирование заболевания на или после доступных методов лечения биомаркеров. Участники должны были получить не более 2 строк предыдущей системной терапии.

   • Фаза II: Участники с GEP-NEC должны были испытывать прогрессирование заболевания на терапии на основе платины или после. Участники должны были получить не более 1 линии предыдущей системной терапии.
   • Для всех этапов: для участников, которые получали адъювантную терапию на основе платины, если она испытывала рецидив/прогрессирование в течение 6 месяцев после последней дозы терапии на основе платины, ее можно рассматривать как терапию первой линией. Поддерживающая терапия не должна считаться отдельной линией терапии.
4. Участники должны быть готовы пройти биопсию опухоли или обеспечить архивную образец опухолевой ткани при скрининге для ретроспективного тестирования DLL3. Участники NEPC-обработки, в случае предоставления архивной, а не свежей ткани, ткань должна быть собрана в условиях, устойчивой к кастрации рака предстательной железы (CRPC) в течение 90 дней до зачисления в исследование. В противном случае требуется свежая биопсия.

1. Полем Результат тестирования DLL3 не требуется до зачисления участников с GEP-NECS или другими NECS.
2. Полем Для участников с NEPC: а). Присутствие мелкой клеточной морфологии и б). Положительный окрашивание хромогранином и/или синаптофизином в> 50% опухолевых клетках. в). Для участников NEPC без двух вышеупомянутых патологических признаков DLL3-позитив (на основе локального тестирования или центрального тестирования) требуется для зачисления.
3. Полем Для DLL3-экспрессирующих твердых опухолей (кроме NECS) для регистрации требуется DLL3-позитивный (на основе локального тестирования или центрального тестирования). См. Дополнительные рекомендации и исключения в разделе 8.13.1.

5. Участники должны иметь по крайней мере одно измеримое целевое поражение, как определено RECIST V1.1 на КТ или МРТ на исследователь. Тесты визуализации вне периода проверки действительны, если выполняются не более 28 дней до первой дозы ZL-1310. Повреждения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми и могут быть выбраны в качестве целевых поражений, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.

6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние 0 или 1. 7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяца. 8. Участники должны быть готовы и способны соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая запланированные методы лечения, запланированные посещения, процедуры мониторинга, а также оценки PK и биомаркера, включая последующее наблюдение.

Критерии исключения:

1. Участники с еще одним известным злокачественным новообразованием, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение последних 2 лет. Исключения: базально -клеточная карцинома кожи или локализованная плоскоклеточная карцинома кожи с ранее проведенным лечением, раком шейки матки in sit

2. Клинически активная центральная нервная система (CNS) метастазы, которые определяются как необработанные и симптоматические или требующие терапии кортикостероидами или противосудорожными средствами для контроля связанных симптомов. Участники с ранее лечившимися метастазами ЦНС разрешены, если он бессимптомно или неврологически стабилен и восстановил от токсического эффекта предшествующей терапии. Участники с метастазами CNS, обработанными радиацией, должны быть:

   • ≥ 7 дней с момента стереотаксической радиохирургии или гамма -ножа до зачисления.
   • ≥ 14 дней с момента лучевой терапии целого мозга до зачисления.
3. Участники с лептоменингеальным метастазированием.

4. Лечение любым системным противораковым лечением или другими исследуемыми продуктами/устройством в течение 3 недель до первой дозы учебного лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Участники исследования, которые вступили в последующую фазу исследуемого исследования, могут участвовать до тех пор, пока необходимый период вымывания, изложенный выше, был завершен после последней дозы предыдущего исследовательского агента.

   • Присутствие токсичности ≥ 2 в соответствии с NCI CTCAE 5,0 из предшествующей терапии рака, за исключением невропатии ˂ 3 степени, алопеции и ототоксичности. Участники с ≤ эндокнопатиями 2 степени могут быть включены, если эндокропатии контролируются гормональной заместительной терапией (например, в случае первичного гипотиреоза, гипофизита) или метаболического контроля (в случае диабета) в течение не менее 2 месяцев.

5. Непаллиальная лучевая терапия за 2 недели до первой дозы лечения или анализа лучевого пневмонита.

   • Паллиативная лучевая терапия в ограниченную область, например, для лечения боли в костях или фокусировки болезненной опухолевой массы, допускается, однако интервал восстановления на лечащего врача необходимо учитывать до введения первой дозы учебного лечения. 1-недельное вымывание необходимо для паллиативного излучения (≤ 2 недель лучевой терапии) до заболевания, не являющейся CNS. Участники должны были оправиться от всей токсичности, связанной с радиацией, и не требовать кортикостероидов.
   • Участники с предшествующей лучевой терапией, которая включает в себя ≥ 25% гематопоэтично активного костного мозга или живота/таза в течение 3 месяцев после первой дозы исследования лечения, исключаются.
   • Участники, получившие лучевую терапию в легкое, которое составляет> 30 Гр в течение 6 месяцев после первой дозы испытательного лечения, исключаются.
6. Основная хирургия в течение 4 недель после первой дозы изучаемого лечения (диагностическая хирургическая биопсия, средостиноскопия, вставка устройства центрального венозного доступа или вставка трубки для кормления не считается основной хирургией).
7. Гиперчувствительность к любому ингредиенту изучаемого лечения.

8. Вне значения диапазона в течение 10 дней до первой дозы учебного лечения, определяемой как:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) <1,5 х 109/л.

   • Тромбоциты <100 x 109/л.
   • Гемоглобин (HGB) <9 г/дл или <5,6 ммоль/л. Критерии должны соответствовать без упакованных эритроцитов (PRBC) или переливания цельной крови в течение предыдущих 14 дней до тестирования.
   • Общий билирубин> 1,5 × институциональный верхний предел нормального (ULN), за исключением участников с болезнью Гилберта> 3,0 × ULN или прямой билирубин> 1,5 × ULN.
   • Аланин аминотрансфераза (ALT)/ аспартат -аминотрансфераза (AST)> 3 × ULN (> 5 × ULN, если повышение связано с метастазированием в печени).
   • Измеренный или рассчиненный клиренс креатинина (CRCL) <60 мл/мин/1,73 м2. Для оценки CRCL следует использовать уравнение Cockcroft -Gault: мужчины: CRCL (мл / мин) = (140 - возраст) × Вес (кг) / (сывороточный креатинин × 72); Женщины: умножьте результат, найденный для мужчин на 0,85. BSA рассчитывается с использованием уравнения Мосталлера.
9. Участники с диагнозом иммунодефицита или хронической системной стероидной терапии (в дозировании превышают 10 мг ежедневно от преднизона эквивалента) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней или 5 периодов полураспада до первой дозы изучаемого лечения, в зависимости от того, что бывает дольше.
10. Участники получили живую или живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала учебного лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается администрирование убитых вакцин.

11. Нарушенная сердечная функция или клинически значимое сердечное заболевание в течение последних 3 месяцев до введения первой дозы исследования лечения, включая любую из следующих:

    • Острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, процедуры артериальной реваскуляризации.

    • Фракция выброса левого желудочка (LVEF) <50%, измеренная с помощью сканирования эхокардиограммы (ECHO) или многогранного приобретения (MUGA) в течение 4 недель до первой дозы исследования.
    • Ишемическое цереброваскулярное событие, включая переходные ишемические события и процедуры реваскуляризации артерии.
    • Тромбоэмболические события (например, тромбоз глубокой вены, легочная эмболия или симптоматические события цереброваскулярных).
    • Значительная неконтролируемая сердечная аритмия (включая трепетание предсердий, фибрилляцию предсердий, желудочковую фибрилляцию или желудочковую тахикардию).
    • Использование контрольных препаратов для арритмий (включая бета-блокаторы [такие как метопролол], ацетилхолин, дигоксин и не дигидропиридиновые кальциевые блокаторы [Diltiazem и Verapamil]).
    • Размещение кардиостимулятора для контроля сердечного ритма.
    • Нью -Йоркская кардиологическая ассоциация класса II до IV. Сердечная недостаточность.
    • Базовое продление интервала QT, скорректированное для частоты сердечных сокращений (ЧСС) с использованием формулы Fridericia ([QTCF] (например, повторная демонстрация интервала QTCF ≥470 мс, история врожденного синдрома QT или торсады де -точки).
    • Любое другое состояние сердца, которое, по мнению исследователя, может представлять дополнительный риск для участия в исследовании (например, выпот перикарда или ограничительная кардиомиопатия).

12. Специфичные для легких интеркал клинически значимых заболеваний и любые аутоиммунные, соединительные ткани или воспалительные расстройства, включая, помимо прочего, пневмонит. Дополнительные исключения легких:

    • симптоматическое плевральное выпот, который не может контролироваться с соответствующими вмешательствами

13. Имеет в анамнезе (неинфекционный) ILD/пневмонит, который требовал стероидов, имеет текущий ILD/пневмонит или где подозреваемый ILD/пневмонит не может быть исключен путем визуализации на скрининге.

14. Инфекции, включая следующее:

    • Задокументированная активная инфекция COVID-19 или недавняя инфекция COVID-19 за последние 2 недели до первой дозы учебного лечения.

    • Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительный результат антитела на ВИЧ; участники с положительным результатом антитела к ВИЧ имеют право, только если РНК ВИЧ является отрицательной [в пределах нормального диапазона]).
    • Известная активная инфекция вируса гепатита В (HBV) (положительный результат HBSAG; если HBSAG (-) и HBCAB (+), тестирование ДНК HBV является обязательным при скрининге. Если ДНК HBV положительная [в пределах нормального диапазона], то участник не имеет права). HCV (положительный результат антител к HCV; участники с положительным результатом HCV -антитела имеют право, только если РНК HCV является отрицательной [в пределах нормального диапазона]).
    • Известный активный туберкулез.
    • Участники, требующие системной антимикробной терапии, должны завершить терапию с документированным разрешением инфекции до первой дозы исследования лечения.
15. Любые медицинские условия, которые, по решению следователя, предотвратят участие участника в клиническом исследовании из -за проблем безопасности, соблюдения процедур исследования или интерпретации результатов исследования.
16. Имеет известное психиатрическое расстройство или злоупотребление психоактивными веществами, которое мешает способности участника сотрудничать с требованиями исследования.

17. Беременные или медсестринские (кормящие) женщины. Женщины детородного потенциала, определяемые как все женщины физиологически способны забеременеть, если они: они:

    • Постменопаузаль (естественная аменорея, а не из -за других медицинских причин) как минимум за 1 год до посещения скрининга, или

    • Хирургически стерильны, или
    • Согласитесь практиковать высокоэффективные методы контрацепции, как показано в Приложении F, с момента подписания информированного согласия через 180 дней после последней дозы учебного лечения, или
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника. Периодическое воздержание (например, календарь, овуляция, символом, методы пост-овуляции) и отмену не являются приемлемыми методами контрацепции.
    • Согласитесь не пожертвовать яйца во время этого исследования и в течение 180 дней после получения последней дозы учебного лечения.
    • Если местные правила отклоняются от методов контрацепции, перечисленных выше для предотвращения беременности, применяются местные правила и будут описаны в форме информированного согласия (ICF).

18. Участники-мужчины, даже если хирургически стерилизованы (например, статус после вазэктомии), если они: они:

    • Согласиться на практику эффективной барьерной контрацепции в течение всего периода лечения и через 180 дней после последней дозы учебного лечения, или
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника. Периодическое воздержание (например, календарь, овуляция, символ, методы после овуляции для женского партнера) и отмену не являются приемлемыми методами контрацепции.
    • Согласитесь не пожертвовать сперму во время этого исследования и в течение 180 дней после получения последней дозы учебного лечения.
    • Если локальные правила отклоняются от методов контрацепции, перечисленных выше для предотвращения беременности, применяются местные правила и будут описаны в ICF.
19. Участники, которые находились на сопутствующих сильных ингибиторах CYP3A или CYP2D6 в течение 14 дней или 5 периодов полураспада до первой дозы учебного лечения, в зависимости от того, что дольше.