Az IB/II fázisú, nyitott jelölésű, többcentrikus tanulmány a ZL-1310-ről a kiválasztott szilárd daganatokkal rendelkező résztvevőknél

Befogadási kritériumok:

1. Aláírt tájékozott hozzájárulást, amelyet bármilyen eljárás előtt meg kell szerezni, kivéve, ha az ellátás szabványának tekintik.
2. Felnőtt férfiak és nők ≥18 éves. Ha a 18 év nem a többség életkora, akkor a felnőtt férfiak és nők a helyi szabályozásonként a többség ≥ életkorát.

3. A résztvevőknek szövettanilag megerősítették, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szilárd daganatokkal kell rendelkezniük, amelyek megfelelnek az alábbi követelményeknek:

   • Az IB fázisú kohorsz 1. fázis: A GEP-NEC-ben szenvedő résztvevőknek (rosszul differenciált, magas fokú) a betegség progressziójának meg kell tapasztalniuk a platina-alapú terápián vagy után. A résztvevőknek legfeljebb 2 sor korábbi szisztémás terápiát kell kapniuk.

   • Az IB fázisú kohort 2. fázis: NEPC-vel (de novo vagy kezelés-esés) résztvevők, LCNEC, SCLC az EGFR-mutáns NSCLC-ből, más NEC-kből vagy DLL3-t expresszáló szilárd daganatokból (a NEC-k kivételével, pl. melanoma), amely relapszus/tűzálló, vagy a résztvevők dokumentálták a szokásos szisztémás terápiát. A NEC-kben szenvedő résztvevőknek a platina-alapú terápián vagy utáni betegségek progresszióját kell tapasztalniuk, vagy dokumentálták a platina-alapú terápia intoleranciáját. A biomarker-vezérelt szilárd daganatokkal rendelkező résztvevőknek a betegség progresszióját kell tapasztalniuk a rendelkezésre álló biomarker-vezérelt terápiákon vagy után. A résztvevőknek legfeljebb 2 sor korábbi szisztémás terápiát kell kapniuk.

   • II. Fázis: A GEP-NEC-ben szenvedő résztvevőknek a platina-alapú terápián vagy utáni betegségek progresszióját kell tapasztalniuk. A résztvevőknek legfeljebb egy sor korábbi szisztémás terápiát kellett volna kapniuk.
   • Minden fázis esetében: azoknak a résztvevőknek, akik platina-alapú adjuváns terápiát kaptak, ha a platina-alapú terápia utolsó adagjától számított 6 hónapon belül megismétlődés/progresszió tapasztalható, az első vonalbeli terápiának tekinthető. A karbantartási terápiát nem szabad külön terápiás vonalnak tekinteni.
4. A résztvevőknek hajlandóak átélni a tumor biopsziát, vagy archivált tumorszövet -mintát kell biztosítaniuk a retrospektív DLL3 tesztelés szűrésekor. A kezelés-elősegítő NEPC résztvevők, ha a friss szövetek helyett archívumot biztosítanak, a szövet beiratkozást megelőző 90 napon belül a kasztráció-rezisztens prosztatarák (CRPC) beállítását 90 napon belül kell összegyűjteni. Ellenkező esetben friss biopsziára van szükség.

1. - A DLL3 tesztelési eredménye nem szükséges a résztvevők GEP-NEC-kkel vagy más NEC-ekkel történő beiratkozás előtt.
2. - Az NEPC -vel rendelkező résztvevők számára: a). A kissejtek morfológiájának jelenléte és b). Pozitív kromogranin és/vagy szinaptofizin festés> 50% tumorsejtekben. c). A fenti két kóros tulajdonság nélküli NEPC résztvevők esetében a beiratkozáshoz DLL3-pozitív (helyi tesztelés vagy központi tesztelés alapján) szükséges.
3. - A DLL3-t expresszáló szilárd daganatokhoz (a NEC-k kivételével) DLL3-pozitív (helyi tesztelés vagy központi tesztelés alapján) szükséges a beiratkozáshoz. Lásd a további irányelveket és kivételeket a 8.13.1 szakaszban.

5. A szűrési időszakon kívüli képalkotó tesztek akkor érvényesek, ha legfeljebb 28 nappal a ZL-1310 első adagja előtt hajtják végre. A korábban besugárzott területen elhelyezkedő sérüléseket mérhetőnek tekintik, és célkárosodásokként választhatók meg, ha az ilyen léziókban a progresszió bebizonyosodott.

6. Keleti szövetkezeti onkológiai csoport (ECOG) teljesítményállapota 0 vagy 1. 8. A résztvevőknek hajlandóak és képesnek kell lenniük a vizsgálat időtartamára, beleértve a tervezett kezeléseket, az ütemezett látogatásokat, a megfigyelési eljárásokat, valamint a PK és a biomarker értékeléseket, ideértve a kezelés nélküli nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

1. Egy másik ismert rosszindulatú daganatú résztvevők, akik az elmúlt 2 évben aktív kezelést igényelnek vagy aktív kezelést igényelnek. Kivételek: A bőr bazális sejtes karcinóma vagy a bőr lokalizált laphámsejtes karcinóma korábban beadott gyógyító kezeléssel, in situ méhnyakrákkal vagy más rákokkal, amelyek nem igényelnek szisztémás rákellenes terápiákat, és nem befolyásolják az élettartamot.

2. Klinikailag aktív központi idegrendszer (CNS) metasztázisok, amelyeket kezeletlennek és tünetmentesnek kell meghatározni, vagy kortikoszteroidokkal vagy antikonvulzánsokkal történő terápiát igényelnek a kapcsolódó tünetek szabályozására. A korábban kezelt központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező résztvevők megengedettek, ha a tünetmentes vagy neurológiai szempontból stabil, és visszanyerték a korábbi kezelés toxikus hatását. A sugárzással kezelt központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező résztvevőknek:

   • ≥ 7 nap a sztereotaktikus rádiósebészet vagy a gamma kés óta a beiratkozás előtt.
   • ≥ 14 nap a teljes agyi sugárterápia óta a beiratkozás előtt.
3. Résztvevők leptomeningeális metasztázissal.

4. Bármely szisztémás rákellenes kezeléssel vagy más vizsgálati termékkel/eszközzel történő kezelés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 héten belül. Megjegyzés: A vizsgálati tanulmány nyomon követési szakaszába belépő tanulmány résztvevői részt vehetnek mindaddig, amíg a fent vázolt kimosási periódus az előző vizsgálati szer utolsó adagja után befejeződött.

   • A ≥ 2 fokozatú toxicitás jelenléte az NCI CTCAE 5.0 szerint a korábbi rákterápiából, kivéve a neuropathia ˂ 3. fokozatot, alopeciát és ototoxicitást. A ≤ 2. fokozatú endokrinopátiákkal rendelkező résztvevők beiratkozhatnak, ha az endokrinopátiákat hormonális helyettesítő terápiával (például primer hypothyreosis esetén, hypophysitis) vagy anyagcsere -ellenőrzéssel (cukorbetegség esetén) lehet elérni (például 2 hónapig.

5. Nem palliatív sugárterápia 2 héten belül a vizsgálati kezelés első adagját vagy a sugárterhelés kórtörténetét.

   • A palliatív sugárterápia korlátozott mezőre, például a csontfájdalom vagy a fókuszban fájdalmas daganat tömegének kezelésére megengedett, azonban a kezelő orvosonkénti helyreállítási intervallumot a vizsgálati kezelés első adagjának beadása előtt figyelembe kell venni. 1 hetes kimosódást igényel a nem CNS-betegség palliatív sugárzásához (≤ 2 hetes sugárterápia). A résztvevőknek meg kell gyógyulniuk az összes sugárzáshoz kapcsolódó toxicitástól, és nem igényelnek kortikoszteroidokat.
   • A korábbi sugárterápiában szenvedő résztvevőket, amelyek a vérzéses kezelés első adagjától számított 3 hónapon belül a vérséglemez vagy a has/medence ≥ 25% -át vonják maguk után, a csontvelő vagy a medence.
   • A vizsgálati kezelés első adagjától számított 6 hónapon belül azok a résztvevők, akik a tüdőben sugárterápiát kaptak, 6 hónapon belül.
6. A vizsgálati kezelés első adagjától számított 4 héten belül a súlyos műtét (diagnosztikai sebészeti biopszia, mediastinoscopia, a központi vénás hozzáférési eszköz beillesztése vagy az etetőcső beillesztése nem tekinthető nagy műtétnek).
7. A vizsgálati kezelés bármely összetevőjének túlérzékenysége.

8. A tartományon kívüli érték 10 napon belül a vizsgálati kezelés első adagját megelőzően, amelyet:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) <1,5 x 109/L.

   • A vérlemezkék <100 x 109/l.
   • Hemoglobin (HGB) <9 g/dl vagy <5,6 mmol/l. A kritériumokat csomagolt vörösvértestek (PRBC) vagy teljes vérátömlesztés nélkül kell teljesíteni a tesztelés előtti 14 napon belül.
   • Teljes bilirubin> 1,5 × a normál intézményi felső határ (ULN), kivéve a Gilbert -kórban szenvedő résztvevőket> 3,0 × uln vagy közvetlen bilirubin> 1,5 × uln.
   • Alanin -aminotranszferáz (ALT)/ aszpartát -aminotranszferáz (AST)> 3 × uln (> 5 × uln, ha az emelkedések a máj metasztázisának következményei).
   • Mért vagy kiszámított kreatinin -clearance (CRCL) <60 ml/perc/1,73m2. A CRCL becsléshez a Cockcroft -Gault -egyenletet kell használni: hímek: CRCL (ml / perc) = (140 - életkor) × súly (kg) / (szérum kreatinin × 72); Nőstények: Szorozzuk meg a férfiak számára talált eredményt 0,85 -rel. A BSA -t a Mosteller egyenlet alkalmazásával számolják.
9. Az immunhiány diagnosztizálásával vagy krónikus szisztémás szteroid-terápiában részesülő résztvevők (napi 10 mg-os adagolásakor a prednizon-ekvivalensen) vagy az immunszuppresszív terápia bármilyen más formájában 14 napon belül vagy 5 fél élettartamon belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt, attól függően, hogy melyik hosszabb.
10. A résztvevők a tervezett kezelés megkezdésétől számított 30 napon belül élő vagy élő vagy élő oltást kaptak. Megjegyzés: Az elpusztult oltások beadása megengedett.

11. Károsodott szívfunkció vagy klinikailag szignifikáns szívbetegség az elmúlt 3 hónapban a vizsgálati kezelés első adagjának beadása előtt, ideértve az alábbiak bármelyikét is:

    • Akut miokardiális infarktus, instabil angina, artériás revaszkularizációs eljárások.

    • A bal kamrai kilökési frakció (LVEF) <50% echokardiogram (ECHO) vagy többfüggő beszerzési (MUGA) szkenneléssel mérve 4 héten belül a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.
    • Ischaemiás cerebrovaszkuláris esemény, ideértve az átmeneti ischaemiás eseményeket és az artériás revaszkularizációs eljárásokat.
    • Tromboembolikus események (például mélyvénás trombózis, tüdőembólia vagy tüneti cerebrovaszkuláris események).
    • Jelentős ellenőrizetlen szívritmuszia (beleértve a pitvari csapkodást, a pitvarfibrillációt, a kamrai fibrillációt vagy a kamrai tachikardiát).
    • A sebességvezérlő gyógyszerek használata az arrythmiasokhoz (beleértve a béta-blokkolókat [például metoprololt], acetil-kolint, digoxint és nem dihidropiridin-kalciumcsatorna-blokkolókat [Diltiazem és verapamil]).
    • A szívritmus -szabályozó elhelyezése a szív ritmusának ellenőrzésére.
    • New York Heart Association II. Osztály IV. Szívelégtelenség.
    • A pulzusszámra (HR) korrigált QT -intervallum kiindulási meghosszabbítása a Fridericia képletével ([qTCF] (például a ≥470 ms ≥ 470 ms ismételt demonstráció, a veleszületett QT -szindróma vagy a torsades de pointes).
    • Bármely más szívbetegség, amely a kutató véleménye szerint további kockázatot jelenthet a vizsgálatban való részvételre (például perikardiális effúzió vagy korlátozó kardiomiopátia).

12. A tüdőspecifikus, intercurrent klinikailag szignifikáns betegségek és bármilyen autoimmun, kötőszövet vagy gyulladásos rendellenességek, ideértve, de nem kizárólag a pneumonitist. További pulmonális kizárások:

    • Tüneti pleurális effúzió, amelyet nem lehet megfelelő beavatkozással ellenőrizni

13. A szteroidokhoz szükséges (nem fertőző) ILD/pneumonitis kórtörténetében jelenlegi ILD/pneumonitis van, vagy ha a gyanúsított ILD/pneumonitist nem lehet kizárni a szűréskori képalkotással.

14. Fertőzések, beleértve a következőket:

    • Dokumentált COVID-19 aktív fertőzés vagy a közelmúltbeli COVID-19 fertőzés az elmúlt 2 hétben a vizsgálati kezelés első adagja előtt.

    • Az emberi immunhiány vírus (HIV) fertőzés ismert története (pozitív HIV antitest eredmény; a pozitív HIV antitest eredményekkel rendelkező résztvevők csak akkor, ha a HIV RNS negatív [a normál tartományon belül]).
    • A hepatitis B vírus (HBV) ismert aktív fertőzése (pozitív HBSAG-eredmény; ha HBSAG (-) és HBCAB (+), akkor a HBV DNS-tesztelés kötelező a szűrés során. Ha a HBV DNS pozitív [a normál tartományban], akkor a résztvevő nem jogosult). A HCV (pozitív HCV antitest eredmény; a pozitív HCV antitest eredményekkel rendelkező résztvevők csak akkor, ha a HCV RNS negatív [a normál tartományon belül]).
    • Ismert aktív tuberkulózis.
    • A szisztémás antimikrobiális terápiát igénylő résztvevőknek a vizsgálati kezelés első adagja előtt be kell fejezniük a fertőzés dokumentált felbontásával.
15. Bármely olyan egészségügyi állapot, amely a kutató megítélése során megakadályozná a résztvevő részvételét a klinikai vizsgálatban a biztonsági aggályok, a vizsgálati eljárások betartása vagy a vizsgálati eredmények értelmezése miatt.
16. Ismert egy ismert pszichiátriai vagy kábítószer -visszaélés rendellenessége, amely zavarja a résztvevő azon képességét, hogy együttműködjön a tanulmány követelményeivel.

17. Terhes vagy ápoló (szoptató) nők. A gyermekkori potenciállal rendelkező nők, amelyeket minden nő fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha ők:

    • A posztmenopauzális (természetes amenorrhoea, és nem más orvosi okok miatt) legalább egy évig a szűrési látogatás előtt, vagy

    • Műtéten sterilek, vagy
    • Vállalja, hogy gyakorolja a fogamzásgátlás rendkívül hatékony módszereit, amint azt az F függelékben mutatja, a tájékozott beleegyezés aláírásának időpontjától kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 180 napig, vagy
    • Vállalja, hogy gyakorolja a valódi absztinenciát, amikor ez összhangban áll a résztvevő preferált és szokásos életmódjával. A periodikus absztinencia (például naptár, ovuláció, tünetnyomás, a szovuláció utáni módszerek) és az elvonás nem elfogadható módszer a fogamzásgátlásra.
    • Vállalja, hogy a vizsgálat során ne adományozzon a tojást, és 180 napig, miután megkapta az utolsó adagot a vizsgálati kezelésnek.
    • Ha a helyi előírások eltérnek a fent felsorolt ​​fogamzásgátlási módszerektől a terhesség megelőzése érdekében, akkor a helyi előírások vonatkoznak, és amelyeket a tájékozott hozzájárulási űrlapon (ICF) kell leírni.

18. Férfi résztvevők, még akkor is, ha műtéti sterilizáltak (például státus az vazektómia után), kivéve, ha ők:

    • Vállalja, hogy gyakorolja a hatékony akadály fogamzásgátlást a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 180 nappal
    • Vállalja, hogy gyakorolja a valódi absztinenciát, amikor ez összhangban áll a résztvevő preferált és szokásos életmódjával. Periódusos absztinencia (például naptár, ovuláció, tünetnyomás, a női partner szovuláció utáni módszerei) és a visszavonás nem elfogadható módszer a fogamzásgátláshoz.
    • Vállalja, hogy a vizsgálat során ne adományozzon a spermát, és 180 napig, miután megkapta a vizsgálati kezelés utolsó adagját.
    • Ha a helyi előírások eltérnek a fent felsorolt ​​fogamzásgátlási módszerektől a terhesség megelőzése érdekében, akkor a helyi előírások vonatkoznak és az ICF -ben leírják.
19. Azok a résztvevők, akik egyidejűleg erős CYP3A vagy CYP2D6-gátlókon voltak 14 napon belül vagy 5 félidőn belül, a vizsgálati kezelés első adagja előtt, attól függően, hogy melyik hosszabb.