En fas IB/II, öppen etikett, multicenterstudie av ZL-1310 hos deltagare med utvalda solida tumörer

Inkluderingskriterier:

1. Undertecknat informerat samtycke, som måste erhållas före någon förfarande såvida det inte betraktas som standard för vård.
2. Vuxna män och kvinnor ≥18 år. Om 18 år inte är majoritetsåldern, är vuxna män och kvinnor ≥ ålder av majoritet per lokal reglering.

3. Deltagarna måste ha histologiskt bekräftade, lokalt avancerade eller metastatiska solida tumörer som uppfyller kraven nedan:

   • Fas IB-kohort 1: Deltagare med GEP-NEC (dåligt differentierad, hög kvalitet) måste ha upplevt sjukdomsprogression på eller efter platina-baserad terapi. Deltagarna måste ha fått högst 2 rader av tidigare systemiska terapier.

   • Fas IB-kohort 2: Deltagare med NEPC (de novo eller behandlings-emergent), LCNEC, SCLC transformerad från EGFR-mutant NSCLC, andra NEC eller DLL3-uttryckande fasta tumörer (andra än NEC, t.ex. melanom) som är återfall/eldfast eller deltagare har dokumenterat intolerans mot standardsystemterapi. Deltagare med NEC: er måste ha upplevt sjukdomsprogression på eller efter platina-baserad terapi eller har dokumenterat intolerans mot platina-baserad terapi. Deltagare med biomarkördrivna solida tumörer måste ha upplevt sjukdomsprogression på eller efter tillgängliga biomarkörstyrda terapier. Deltagarna måste ha fått högst 2 rader av tidigare systemiska terapier.

   • Fas II: Deltagare med GEP-NEC måste ha upplevt sjukdomsprogression på eller efter platina-baserad terapi. Deltagarna borde ha fått högst en rad tidigare systemterapi.
   • För alla faser: För deltagare som fick platinas-baserad adjuvantterapi, om den erfaren återfall/progression inom 6 månader efter den sista dosen av platina-baserad terapi, kan den behandlas som den första linjeterapin. Underhållsterapi bör inte räknas som en separat behandlingslinje.
4. Deltagarna måste vara villiga att genomgå en tumörbiopsi eller måste tillhandahålla arkiverat tumörvävnadsprov vid screening för retrospektiv DLL3 -testning. Nepc-deltagare i behandlings-emergenten, om de tillhandahåller arkivering snarare än färsk vävnad, måste vävnad samlas in i den kastreringsresistenta prostatacancerinställningen (CRPC) inom 90 dagar före inskrivning. Annars krävs färsk biopsi.

1. . DLL3-testresultat krävs inte före registrering av deltagare med GEP-NEC: er eller andra NEC.
2. . För deltagare med NEPC: A). Närvaro av liten cellmorfologi och B). Positivt kromogranin och/eller synaptofysinfärgning i> 50% tumörceller. c). För NEPC-deltagare utan ovanstående två patologiska funktioner krävs DLL3-positiva (baserat på lokal testning eller central testning) för registrering.
3. . För DLL3-uttryckande fasta tumörer (annat än NEC) krävs DLL3-positiva (baserat på lokal testning eller central testning) för registrering. Se ytterligare riktlinjer och undantag i avsnitt 8.13.1.

5. Deltagarna måste ha minst en mätbar målskada enligt definitionen av RECIST v1.1 på CT eller MRI per utredare. Avbildningstester utanför screeningperioden är giltiga om de utförs högst 28 dagar före den första dosen av ZL-1310. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses vara mätbara och kan väljas som målskador om progression har visats i sådana lesioner.

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandatatus på 0 eller 1. 7. Livslängd ≥ 3 månader. 8. Deltagarna måste vara villiga och kunna följa protokollet under studiens varaktighet inklusive planerade behandlingar, schemalagda besök, övervakningsförfaranden och PK- och Biomarker-bedömningar, inklusive uppföljning av off-behandling.

Uteslutningskriterier:

1. Deltagare med en annan känd malignitet som utvecklas eller kräver aktiv behandling under de senaste 2 åren. Undantag: Basalcellscancer i huden eller lokaliserade skivepitelcancer i huden med tidigare administrerad botande behandling, livmoderhalscancer in situ eller andra cancerformer som inte kräver systemiska anti -cancerterapier och inte kommer att påverka livslängden.

2. Kliniskt aktiva centrala nervsystem (CNS) metastaser, som definieras som obehandlade och symtomatiska, eller kräver terapi med kortikosteroider eller antikonvulsiva medel för att kontrollera tillhörande symtom. Deltagare med tidigare behandlade CNS -metastaser är tillåtna om asymptomatiska eller neurologiskt stabila och har återhämtat sig från den toxiska effekten av tidigare terapi. Deltagare med CNS -metastaser som behandlas genom strålning måste vara:

   • ≥ 7 dagar sedan stereotaktisk strålkirurgi eller gammakniv före registrering.
   • ≥ 14 dagar sedan hela hjärnstrålningsbehandlingen före registrering.
3. Deltagare med leptomeningeal metastas.

4. Behandling med systemisk anti-cancerbehandling eller andra undersökningsprodukter/anordning inom tre veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Obs: Studiedeltagare som har gått in i uppföljningsfasen i en undersökningsstudie kan delta så länge den nödvändiga tvättperioden som beskrivs ovan har avslutats efter den sista dosen av det tidigare utredningsagentet.

   • Närvaro av grad ≥ 2 toxicitet enligt NCI CTCAE 5.0 från tidigare cancerterapi med undantag för neuropati ˂ grad 3, alopecia och ototoxicitet. Deltagare med ≤ grad 2 endokrinopatier kan registreras om endokrinopatier styrs med hormonell ersättningsterapi (t.ex. vid minst 2 månader.

5. Icke-personlig strålbehandling inom två veckor före den första dosen av studiebehandlingen eller en historia av strålningspneumonit.

   • Palliativ strålbehandling till ett begränsat fält, såsom för behandling av bensmärta eller fokalt smärtsam tumörmassa är tillåtet, men återhämtningsintervall per behandlingsläkare måste beaktas före administrering av den första dosen av studiebehandling. En tvätt på 1 veckor krävs för palliativ strålning (≤ 2 veckors strålbehandling) till icke-CNS-sjukdom. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter och inte kräver kortikosteroider.
   • Deltagare med tidigare strålbehandling som involverar ≥ 25% av den hematopoietiskt aktiva benmärgen eller buken/bäckenet inom tre månader efter den första dosen av studiebehandling utesluts.
   • Deltagare som fick strålterapi till lungan som är> 30 Gy inom 6 månader efter den första dosen av försöksbehandlingen utesluts.
6. Stora kirurgi inom fyra veckor efter den första dosen av studiebehandlingen (diagnostisk kirurgisk biopsi, mediastinoskopi, införandet av central venös åtkomstanordning eller införande av utfodringsrör anses inte vara större kirurgi).
7. Överkänslighet för alla ingredienser i studiebehandlingen.

8. Värde utanför räckvidden inom tio dagar före den första dosen av studiebehandlingen, definierad som:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) <1,5 x 109/l.

   • Trombocyter <100 x 109/l.
   • Hemoglobin (HGB) <9 g/dl eller <5,6 mmol/L. Kriterier måste uppfyllas utan förpackad röda blodkroppar (PRBC) eller helblodtransfusion under de föregående 14 dagarna före testning.
   • Total bilirubin> 1,5 × institutionell övre gräns för normal (ULN), med undantag för deltagare med Gilberts sjukdom> 3,0 × ULN eller direkt bilirubin> 1,5 × ULN.
   • Alanin aminotransferas (ALT)/ aspartat aminotransferas (AST)> 3 × uln (> 5 × uln, om höjder beror på levermetastas).
   • Uppmätt eller beräknat kreatininclearance (CRCL) <60 ml/min/1,73M2. För CCL -uppskattning bör cockcroft -gault -ekvationen användas: män: CRCL (ml / min) = (140 - ålder) × vikt (kg) / (serumkreatinin × 72); Kvinnor: Multiplicera resultatet som hittades för män med 0,85. BSA beräknas med hjälp av Mosteller -ekvationen.
9. Deltagare med en diagnos av immunbrist eller mottagande av kronisk systemisk steroidterapi (i dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalent) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 14 dagar eller 5 halveringstid före den första dosen av studiebehandling, beroende på vad som är längre.
10. Deltagarna har fått ett levande eller live-tenuerat vaccin inom 30 dagar efter planerad studiebehandling. Obs: Administration av dödade vacciner är tillåtna.

11. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom under de senaste tre månaderna före administrering av den första dosen av studiebehandlingen, inklusive något av följande:

    • Akut hjärtinfarkt, instabil angina, arteriell revaskulariseringsförfaranden.

    • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <50% mätt med ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated förvärv (MUGA) skanning inom fyra veckor före första dosen av studiebehandlingen.
    • Ischemisk cerebrovaskulär händelse, inklusive övergående ischemisk händelse och artärrevaskulariseringsförfaranden.
    • Tromboemboliska händelser (t.ex. djup ventrombos, lungemboli eller symtomatiska cerebrovaskulära händelser).
    • Betydande okontrollerad hjärtarytmi (inklusive förmaksfladder, förmaksflimmer, ventrikelflimmer eller ventrikulär takykardi).
    • Användning av hastighetskontrollläkemedel för arrythmier (inklusive beta-blockerare [såsom metoprolol], acetylkolin, digoxin och icke-dihydropyridin kalciumkanalblockerare [diltiazem och verapamil]).
    • Placering av en pacemaker för kontroll av hjärtrytmen.
    • New York Heart Association klass II till IV hjärtsvikt.
    • Baslinjens förlängning av QT -intervallet korrigerades för hjärtfrekvens (HR) med användning av Fridericias formel ([QTCF] (t.ex. upprepad demonstration av QTCF -intervall ≥470 ms, historia av medfödd QT -syndrom, eller torsades de Pointes).
    • Alla andra hjärtvillkor som enligt utredarens åsikt skulle kunna utgöra en ytterligare risk för deltagande i studien (t.ex. perikardiell effusion eller restriktiv kardiomyopati).

12. Lungspecifika mellanbekommande kliniskt signifikanta sjukdomar och alla autoimmun-, bindväv eller inflammatoriska störningar inklusive men inte begränsat till pneumonit. Ytterligare pulmonala undantag är:

    • Symtomatisk pleural effusion som inte kan kontrolleras med lämpliga interventioner

13. Har en historia av (icke -infektiös) ILD/pneumonit som krävde steroider, har aktuell ILD/pneumonit, eller där misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom avbildning vid screening.

14. Infektioner, inklusive följande:

    • Dokumenterad covid-19 aktiv infektion eller nyligen covid-19-infektion under de senaste två veckorna före den första dosen av studiebehandling.

    • Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) infektion (positivt HIV -antikroppsresultat; deltagare med positivt HIV -antikroppsresultat är berättigade, endast om HIV RNA är negativt [inom normalområdet]).
    • Känd aktiv infektion av hepatit B-virus (HBV) (positivt HBSAG-resultat; Om HBSAG (-) och HBCAB (+) är HBV DNA-testning obligatorisk vid screening. Om HBV -DNA är positivt [över det normala intervallet], är deltagaren inte berättigad). HCV (positiv HCV -antikroppsresultat; deltagare med positivt HCV -antikroppsresultat är berättigade, endast om HCV RNA är negativt [inom normalområdet]).
    • Känd aktiv tuberkulos.
    • Deltagare som kräver systemisk antimikrobiell terapi måste ha slutfört terapi med en dokumenterad upplösning av infektionen före den första dosen av studiebehandlingen.
15. Alla medicinska tillstånd som enligt utredarens bedömning skulle förhindra deltagarens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem, efterlevnad av studieprocedurerna eller tolkningen av studieresultaten.
16. Har en känd psykiatrisk eller missbruksstörning som skulle störa deltagarens förmåga att samarbeta med kraven i studien.

17. Gravid eller omvårdnad (ammande) kvinnor. Kvinnor med barnfödelsepotential, definierade som alla kvinnor fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte:

    • Är postmenopausal (naturlig amenoré och inte på grund av andra medicinska skäl) i minst 1 år före screeningbesöket, eller

    • Är kirurgiskt sterila, eller
    • Samtycker till att öva mycket effektiva metoder för preventivmedel, som visas i bilaga F, från tidpunkten för att underteckna det informerade samtycket till 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandling, eller
    • Håller med om att utöva verklig avhållsamhet när detta är i linje med deltagarnas föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symptotermiska, efter ovaringsmetoder) och tillbakadragande är inte acceptabla metoder för preventivmedel.
    • Håller med om att inte donera ägg under denna studie och i 180 dagar efter att ha fått sin sista dos av studiebehandling.
    • Om lokala bestämmelser avviker från preventivmetoderna som anges ovan för att förhindra graviditet, gäller lokala föreskrifter och kommer att beskrivas i det informerade samtyckesformuläret (ICF).

18. Manliga deltagare, även om de kirurgiskt steriliserade (t.ex. status efter vasektomi), såvida de inte:

    • Går med på att utöva effektiv barriär preventivmedel under hela studieperioden och genom 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandling, eller
    • Håller med om att utöva verklig avhållsamhet när detta är i linje med deltagarnas föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symptotermiska, efter ovaringsmetoder för den kvinnliga partneren) och tillbakadragande är inte acceptabla metoder för preventivmedel.
    • Håller med om att inte donera spermier under denna studie och i 180 dagar efter att ha fått sin sista dos av studiebehandling.
    • Om lokala föreskrifter avviker från preventivmetoderna som anges ovan för att förhindra graviditet, gäller lokala bestämmelser och kommer att beskrivas i ICF.
19. Deltagare som har varit på samtidig stark CYP3A- eller CYP2D6-hämmare inom 14 dagar eller 5 halveringstid före den första dosen av studiebehandling, beroende på vad som är längre.