Um estudo de fase IB/II, aberto e multicêntrico do ZL-1310 em participantes com tumores sólidos selecionados

Critérios de inclusão:

1. O consentimento informado assinado, que deve ser obtido antes de qualquer procedimento, a menos que considerado padrão de atendimento.
2. Homens e mulheres adultas ≥ 18 anos de idade. Se 18 anos não é a idade da maioria, homens e mulheres adultos ≥ idade da maioria por regulamentação local.

3. Os participantes devem ter tumores sólidos confirmados histologicamente, localmente avançados ou metastáticos que atendam aos requisitos abaixo:

   • Coorte de fase IB 1: Os participantes com GEP-NEC (pouco diferenciados, de alto grau) devem ter experimentado progressão da doença na terapia ou após a terapia baseada em platina. Os participantes devem ter recebido não mais de 2 linhas de terapias sistêmicas anteriores.

   • Coorte de Fase IB 2: Participantes com NEPC (de novo ou emergente de tratamento), LCNEC, SCLC transformados de NSCLC mutante de EGFR, outros tumores sólidos que expressam NECs ou DLL3 (que não sejam NECs, por exemplo, melanoma) que é recidivado/refratário ou os participantes documentaram a intolerância à terapia sistêmica padrão. Os participantes com NECs devem ter experimentado progressão da doença na terapia ou após a terapia baseada em platina ou documentaram a intolerância à terapia baseada em platina. Os participantes com tumores sólidos acionados por biomarcadores devem ter experimentado progressão da doença nas terapias ou após terapias disponíveis no biomarcador. Os participantes devem ter recebido não mais de 2 linhas de terapias sistêmicas anteriores.

   • Fase II: Os participantes com GEP-NEC devem ter experimentado progressão da doença na terapia baseada em platina ou após a platina. Os participantes deveriam ter recebido não mais de uma linha de terapia sistêmica anterior.
   • Para todas as fases: para os participantes que receberam terapia adjuvante baseada em platina, se sofreram recorrência/progressão dentro de 6 meses após a última dose de terapia baseada em platina, ela pode ser tratada como a terapia de primeira linha. A terapia de manutenção não deve ser contada como uma linha separada de terapia.
4. Os participantes devem estar dispostos a se submeter a uma biópsia do tumor ou devem fornecer amostra de tecido tumoral arquivado na triagem para testes retrospectivos de DLL3. Os participantes do NEPC emergente de tratamento, se fornecerem arquivo em vez de tecidos frescos, o tecido deve ser coletado no cenário de câncer de próstata resistente à castração (CRPC) dentro de 90 dias antes da matrícula do estudo. Caso contrário, é necessária uma biópsia nova.

1. . O resultado do teste DLL3 não é necessário antes da inscrição de participantes com NECs GEP ou outros NECs.
2. . Para participantes com NEPC: a). Presença de morfologia de pequenas células e b). Cromogranina positiva e/ou sinafofisina coloração em células tumorais> 50%. c). Para os participantes do NEPC sem as duas características patológicas acima, é necessário DLL3 positivo (com base em testes locais ou testes centrais) para a inscrição.
3. . Para tumores sólidos que expressam DLL3 (que não sejam NECs), é necessário, é necessário positivo para DLL3 (com base em testes locais ou centrais) para a inscrição. Consulte Diretrizes e exceções adicionais na Seção 8.13.1.

5. Os participantes devem ter pelo menos uma lesão alvo mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1 na CT ou ressonância magnética por investigador. Os testes de imagem fora do período de triagem são válidos se realizados não mais de 28 dias antes da primeira dose de ZL-1310. As lesões situadas em uma área anteriormente irradiada são consideradas mensuráveis ​​e podem ser selecionadas como lesões alvo se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.

6. Status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 ou 1. 7. Expectativa de vida ≥ 3 meses. 8. Os participantes devem estar dispostos e capazes de cumprir o protocolo durante a duração do estudo, incluindo tratamentos planejados, visitas programadas, procedimentos de monitoramento e avaliações de PK e biomarcadores, incluindo acompanhamento fora do tratamento.

Critérios de exclusão:

1. Participantes com outra malignidade conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo nos últimos 2 anos. Exceções: carcinoma celular basal da pele ou carcinoma de células escamosas localizado da pele com tratamento curativo de administração anteriormente, câncer cervical in situ ou outros cânceres que não requerem terapias anti -câncer sistêmicas e não afetarão a expectativa de vida.

2. As metástases clinicamente ativas do sistema nervoso central (SNC), que são definidas como não tratadas e sintomáticas, ou exigindo terapia com corticosteróides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados. Os participantes com metástases do SNC tratados anteriormente são permitidos se assintomáticos ou neurologicamente estáveis ​​e se recuperaram do efeito tóxico da terapia anterior. Os participantes com metástases do SNC tratados por radiação devem ser:

   • ≥ 7 dias desde a radiocirurgia estereotática ou faca gama antes da inscrição.
   • ≥ 14 dias desde a terapia de radiação cerebral inteira antes da inscrição.
3. Participantes com metástase leptomeningeal.

4. Tratamento com qualquer tratamento sistêmico anticâncer ou outros produtos/dispositivo de investigação dentro de 3 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Nota: Os participantes do estudo que entraram na fase de acompanhamento de um estudo de investigação podem participar enquanto o período de lavagem exigido descrito acima tiver sido concluído após a última dose do agente de investigação anterior.

   • Presença de grau ≥ 2 toxicidade de acordo com o NCI CTCAE 5.0 da terapia anterior do câncer, exceto na neuropatia ˂ grau 3, alopecia e ototoxicidade. Os participantes com ≤ as endocrinopatias de grau 2 podem ser incluídos se as endocrinopatias forem controladas com terapia de reposição hormonal (por exemplo, no caso de hipotireoidismo primário, hipofisite) ou controle metabólico é alcançado (no caso de diabetes) por pelo menos 2 meses.

5. Radioterapia não paliativa dentro de 2 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo ou histórico de pneumonite por radiação.

   • A radioterapia paliativa para um campo limitado, como o tratamento da dor óssea ou a massa tumoral dolorosa focalmente, no entanto, o intervalo de recuperação por tratamento do médico precisa ser considerado antes da administração da primeira dose de tratamento do estudo. Uma lavagem de 1 semana é necessária para a radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doença não CNS. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação e não requerem corticosteróides.
   • Participantes com radioterapia prévia que envolvem ≥ 25% da medula óssea hematopoieticamente ativa ou abdômen/pelve dentro de 3 meses após a primeira dose de tratamento de estudo.
   • Os participantes que receberam terapia de radiação no pulmão que são> 30 Gy dentro de 6 meses após a primeira dose de tratamento de estudo são excluídos.
6. A grande cirurgia dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento do estudo (biópsia cirúrgica diagnóstica, mediastinoscopia, inserção do dispositivo de acesso venoso central ou inserção do tubo de alimentação não são considerados grandes cirurgias).
7. Hipersensibilidade a qualquer ingrediente do tratamento do estudo.

8. Valor fora do alcance dentro de 10 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo, definido como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,5 x 109/L.

   • Plaquetas <100 x 109/l.
   • Hemoglobina (HGB) <9 g/dL ou <5,6 mmol/L. Os critérios devem ser atendidos sem glóbulos vermelhos embalados (PRBC) ou transfusão de sangue total dentro dos 14 dias anteriores antes do teste.
   • Bilirrubina total> 1,5 × limite superior institucional do normal (ULN), exceto para participantes com doença de Gilbert> 3,0 × ULN ou bilirrubina direta> 1,5 × ULN.
   • Alanina aminotransferase (ALT)/ aspartato aminotransferase (AST)> 3 × ULN (> 5 × ULN, se as elevações forem devidas a metástases hepáticas).
   • A depuração de creatinina medida ou calculada (CRCL) <60 ml/min/1.73m2. Para estimativa de CRCL, a equação de Cockcroft -Gault deve ser usada: machos: CRCL (ml / min) = (140 - idade) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72); Fêmeas: Multiplique o resultado encontrado para os homens em 0,85. A BSA é calculada usando a equação de Mosteller.
9. Participantes com diagnóstico de imunodeficiência ou recebimento de terapia sistêmica crônica de esteróides (na dosagem superior a 10 mg por dia do equivalente a prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose de tratamento de estudo, o que for mais longo.
10. Os participantes receberam uma vacina ao vivo ou com atenuação ao vivo dentro de 30 dias após o início do tratamento do estudo. Nota: É permitida a administração de vacinas mortas.

11. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa nos últimos 3 meses antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • infarto agudo do miocárdio, angina instável, procedimentos de revascularização arterial.

    • A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%, medido por ecocardiograma (ECHO) ou aquisição de vários dados (MUGA) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
    • Evento cerebrovascular isquêmico, incluindo procedimentos transitórios de revascularização de eventos isquêmicos e artéria.
    • Eventos tromboembólicos (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou eventos cerebrovasculares sintomáticos).
    • Arritmia cardíaca não controlada significativa (incluindo vibração atrial, fibrilação atrial, fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular).
    • Uso de medicamentos de controle de taxa para arrythmias (incluindo betabloqueadores [como metoprolol], acetilcolina, digoxina e bloqueadores de canais de cálcio não di-hidropiridina [Diltiazem e Verapamil]).
    • Colocação de um marcapasso para o controle do ritmo cardíaco.
    • New York Heart Association Classe II para insuficiência cardíaca IV.
    • O prolongamento da linha de base do intervalo QT corrigido para a freqüência cardíaca (HR) usando a fórmula de Fridericia ([qtcf] (por exemplo, demonstração repetida do intervalo QTCF ≥470 ms, história da síndrome do QT congênito ou torsades de pontes).
    • Qualquer outra condição cardíaca que, na opinião do investigador, poderia representar um risco adicional para a participação no estudo (por exemplo, derrame pericárdico ou cardiomiopatia restritiva).

12. Doenças clinicamente significativas intercurrentes específicas do pulmão e qualquer tecido autoimune, tecido conjuntivo ou inflamatórios, incluindo, entre outros, pneumonite. Exclusões pulmonares adicionais são:

    • Efusão pleural sintomática que não pode ser controlada com intervenções apropriadas

13. Possui um histórico de ILD/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, com ILD/pneumonite atual, ou onde suspeita de ILD/pneumonite não pode ser descartada por imagem na triagem.

14. Infecções, incluindo o seguinte:

    • Infecção ativa do CoVID-19 documentada ou infecção recente do covid-19 nas últimas duas semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo.

    • História conhecida da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (resultado positivo do anticorpo do HIV; participantes com resultado positivo do anticorpo do HIV são elegíveis, apenas se o RNA do HIV for negativo [dentro da faixa normal]).
    • Infecção ativa conhecida do vírus da hepatite B (HBV) (resultado positivo do HBSAg; se HbsAg (-) e HBCAB (+), o teste de DNA do HBV é obrigatório na triagem. Se o DNA do HBV for positivo [na faixa normal], o participante não será elegível). HCV (resultado positivo do anticorpo HCV; participantes com resultado positivo do anticorpo HCV são elegíveis, apenas se o RNA do HCV for negativo [dentro da faixa normal]).
    • Tuberculose ativa conhecida.
    • Os participantes que exigem terapia antimicrobiana sistêmica devem ter concluído a terapia com uma resolução documentada da infecção antes da primeira dose do tratamento do estudo.
15. Quaisquer condições médicas que, no julgamento do investigador, impedissem a participação do participante no estudo clínico devido a preocupações de segurança, conformidade com os procedimentos do estudo ou interpretação dos resultados do estudo.
16. Possui um distúrbio de abuso psiquiátrico ou de substâncias conhecido que interferiria na capacidade do participante de cooperar com os requisitos do estudo.

17. Mulheres grávidas ou de enfermagem (lactativa). Mulheres de potencial de captação, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que elas:

    • estão na pós -menopausa (amenorréia natural e não devido a outras razões médicas) por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, ou

    • São cirurgicamente estéreis, ou
    • Concorde em praticar métodos de contracepção altamente eficazes, conforme mostrado no Apêndice F, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 180 dias após a última dose de tratamento de estudo, ou
    • Concorde em praticar a verdadeira abstinência quando isso está alinhado com o estilo de vida preferido e usual do participante. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos de sintérmica, pós-ovulação) e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção.
    • Concordo em não doar ovos durante este estudo e por 180 dias após receber sua última dose de tratamento de estudo.
    • Se os regulamentos locais se desviarem dos métodos de contracepção listados acima para evitar a gravidez, os regulamentos locais se aplicam e serão descritos no Formulário de Consentimento Informado (ICF).

18. Participantes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (por exemplo, status pós-vasectomia), a menos que eles:

    • Concorde em praticar contracepção de barreira efetiva durante todo o período de tratamento do estudo e até 180 dias após a última dose de tratamento de estudo, ou
    • Concorde em praticar a verdadeira abstinência quando isso está alinhado com o estilo de vida preferido e usual do participante. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos de sintérmica, pós-ovulação para a parceira feminina) e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção.
    • Concordo em não doar esperma durante este estudo e por 180 dias após receber sua última dose de tratamento de estudo.
    • Se os regulamentos locais se desviarem dos métodos de contracepção listados acima para impedir a gravidez, os regulamentos locais se aplicam e serão descritos na ICF.
19. Os participantes que estiveram em inibidores concomitantes do CYP3A ou CYP2D6 em 14 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose de tratamento de estudo, o que for mais longo.