Een fase IB/II, open-label, multi-center studie van ZL-1310 bij deelnemers met geselecteerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming, die voorafgaand aan een procedure moet worden verkregen tenzij de standaard van zorg wordt beschouwd.
2. Volwassen mannen en vrouwen ≥18 jaar oud. Als 18 jaar niet de leeftijd van de meerderheid is, dan is volwassen mannen en vrouwen ≥ leeftijd van meerderheid per lokale regelgeving.

3. Deelnemers moeten histologisch bevestigde, lokaal geavanceerde of metastatische vaste tumoren hebben die voldoen aan de onderstaande vereisten:

   • Fase IB Cohort 1: Deelnemers met GEP-NEC (slecht gedifferentieerde, hoogwaardige) moeten ziekteprogressie hebben ervaren op of na op platina gebaseerde therapie. Deelnemers moeten niet meer dan 2 regels van eerdere systemische therapieën hebben ontvangen.

   • Fase IB Cohort 2: Deelnemers met NEPC (de Novo of Treatment-Emergent), LCNEC, SCLC getransformeerd van EGFR-Mutant NSCLC, andere NEC's of Dll3 tot expressie brengende vaste tumoren (anders dan NEC's, b.v. melanoom) die terugvallen/refractair is, of deelnemers hebben intolerantie gedocumenteerd voor standaard systemische therapie. Deelnemers met NEC's moeten ziekteprogressie hebben ervaren op of na op platina gebaseerde therapie of hebben gedocumenteerd dat intolerantie voor op platina gebaseerde therapie. Deelnemers met biomarker-aangedreven solide tumoren, moeten ziekteprogressie hebben ervaren op of na beschikbare biomarker-gedreven therapieën. Deelnemers moeten niet meer dan 2 regels van eerdere systemische therapieën hebben ontvangen.

   • Fase II: Deelnemers met GEP-NEC moeten ziekteprogressie hebben ervaren op of na op platina gebaseerde therapie. Deelnemers hadden niet meer dan 1 lijn van eerdere systemische therapie moeten ontvangen.
   • Voor alle fasen: voor deelnemers die op platina gebaseerde adjuvante therapie hebben ontvangen, als ervaren recidief/progressie binnen 6 maanden na de laatste dosis op platina gebaseerde therapie, kan het worden behandeld als eerstelijns therapie. Onderhoudstherapie mag niet worden geteld als een afzonderlijke lijn van therapie.
4. Deelnemers moeten bereid zijn een tumorbiopsie te ondergaan of moeten gearchiveerd tumorweefselmonster bieden bij screening op retrospectieve DLL3 -testen. NEPC-deelnemers aan de behandeling-opkomende NEPC-deelnemers, als het een archief biedt in plaats van vers weefsel, moet weefsel worden verzameld in de castratie-resistente prostaatkanker (CRPC) -instelling binnen 90 dagen voorafgaand aan de inschrijving van de studie. Anders vereist nieuwe biopsie.

1. . Dll3-testresultaat is niet vereist vóór de inschrijving van deelnemers met GEP-NEC's of andere NEC's.
2. . Voor deelnemers met NEPC: a). Aanwezigheid van kleine celmorfologie en b). Positieve chromogranine- en/of synaptofysinekleuring in> 50% tumorcellen. C). Voor NEPC-deelnemers zonder de bovenstaande twee pathologische kenmerken is DLL3-positief (gebaseerd op lokale testen of centrale testen) vereist voor inschrijving.
3. . Voor Dll3 tot expressie brengende vaste tumoren (anders dan NEC's) is Dll3-positief (gebaseerd op lokale testen of centrale testen) vereist voor inschrijving. Zie aanvullende richtlijnen en uitzonderingen in paragraaf 8.13.1.

5. Deelnemers moeten ten minste één meetbare doellaesie hebben zoals gedefinieerd door RECIST V1.1 op CT of MRI per onderzoeker. Beeldtests buiten de screeningperiode zijn geldig als ze niet meer dan 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis ZL-1310 worden uitgevoerd. Laesies in een eerder bestraald gebied worden beschouwd als meetbaar en kunnen worden geselecteerd als doellaesies als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1. 7. Levensverwachting ≥ 3 maanden. 8. Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief geplande behandelingen, geplande bezoeken, monitoringprocedures en PK- en Biomarker-beoordelingen, waaronder de follow-up buiten de behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers met een andere bekende maligniteit die vordert of een actieve behandeling vereist in de afgelopen 2 jaar. Uitzonderingen: basaalcelcarcinoom van de huid of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid met eerder toegediende curatieve behandeling, in situ baarmoederhalskanker of andere kankers die geen systemische anti -kankertherapieën vereisen en geen invloed hebben op de levensverwachting.

2. Klinisch actief centraal zenuwstelsel (CNS) metastasen, die worden gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of die therapie nodig hebben met corticosteroïden of anticonvulsiva om bijbehorende symptomen te beheersen. Deelnemers met eerder behandelde CNS -metastasen zijn toegestaan ​​als asymptomatisch of neurologisch stabiel en zijn hersteld van het toxische effect van eerdere therapie. Deelnemers met CNS -metastasen behandeld door straling moeten zijn:

   • ≥ 7 dagen sinds stereotactische radiochirurgie of gamma -mes voorafgaand aan de inschrijving.
   • ≥ 14 dagen sinds gehele hersenstraaltherapie voorafgaand aan de inschrijving.
3. Deelnemers met leptomeningale metastase.

4. Behandeling met een systemische anti-kankerbehandeling of andere onderzoeksproducten/apparaten binnen 3 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. OPMERKING: Deelnemers aan de studie die de vervolgfase van een onderzoeksonderzoek hebben ingevoerd, kunnen deelnemen zolang de hierboven beschreven vereiste uitspoelingsperiode is voltooid na de laatste dosis van het vorige onderzoeksagent.

   • Aanwezigheid van graad ≥ 2 toxiciteit volgens NCI CTCAE 5,0 uit eerdere kankertherapie behalve neuropathie ˂ graad 3, alopecia en ototoxiciteit. Deelnemers met ≤ graad 2 endocrinopathieën kunnen worden ingeschreven als endocrinopathieën worden gecontroleerd met hormonale vervangingstherapie (bijvoorbeeld in het geval van primaire hypothyreoïdie, hypofysitis) of metabole controle wordt bereikt (in geval van diabetes) gedurende minimaal 2 maanden.

5. Niet-palliatieve radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling of een geschiedenis van stralingspneumonitis.

   • Palliatieve radiotherapie naar een beperkt veld, zoals voor de behandeling van botpijn of focaal pijnlijke tumormassa is toegestaan, maar herstelinterval per behandelend arts moet worden overwogen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis studiebehandeling. Een uitspoeling van 1 weken is vereist voor palliatieve straling (≤ 2 weken radiotherapie) naar niet-CNS-ziekte. Deelnemers moeten zijn hersteld van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten en geen corticosteroïden nodig hebben.
   • Deelnemers met eerdere radiotherapie waarbij ≥ 25% van het hematopoiëtisch actieve beenmerg of buik/bekken binnen 3 maanden na de eerste dosis onderzoeksbehandeling wordt uitgesloten.
   • Deelnemers die radiotherapie hebben ontvangen aan de long die> 30 Gy is binnen 6 maanden na de eerste dosis proefbehandeling, zijn uitgesloten.
6. Grote chirurgie binnen 4 weken na de eerste dosis studiebehandeling (diagnostische chirurgische biopsie, mediastinoscopie, insertie van centraal veneuze toegangsapparaat of invoeging van de voedingsbuis worden niet beschouwd als een grote chirurgie).
7. Overgevoeligheid voor elk ingrediënt van de studiebehandeling.

8. Buiten bereikwaarde binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling, gedefinieerd als:

   • Absolute neutrofielentelling (ANC) <1,5 x 109/l.

   • Bloedplaatjes <100 x 109/l.
   • Hemoglobine (HGB) <9 g/dl of <5,6 mmol/l. Er moeten criteria worden voldaan zonder verpakte rode bloedcel (PRBC) of volbloedtransfusie binnen de vorige 14 dagen vóór het testen.
   • Totaal bilirubine> 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), behalve voor deelnemers met de ziekte van Gilbert> 3,0 × uln of directe bilirubine> 1,5 × uln.
   • Alanine aminotransferase (ALT)/ aspartaat aminotransferase (AST)> 3 × uln (> 5 × uln, als verhogingen te wijten zijn aan levermetastase).
   • Gemeten of berekende creatinine -klaring (CRCL) <60 ml/min/1.73m2. Voor CRCL -schatting moet de Cockcroft -Gault -vergelijking worden gebruikt: mannen: Crcl (ml / min) = (140 - leeftijd) × gewicht (kg) / (serum creatinine × 72); Vrouwtjes: vermenigvuldig het resultaat voor mannen met 0,85. BSA wordt berekend met behulp van de Mosteller -vergelijking.
9. Deelnemers met een diagnose van immunodeficiëntie of het ontvangen van chronische systemische steroïde therapie (bij het doseren van meer dan 10 mg dagelijks prednison equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijd vóór de eerste dosis van de studiebehandeling, wat langer is.
10. Deelnemers hebben binnen 30 dagen na geplande start van de studiebehandeling een live of live-verzwakt vaccin ontvangen. Opmerking: toediening van gedood vaccins is toegestaan.

11. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte in de afgelopen 3 maanden vóór toediening van de eerste dosis van de studiebehandeling, inclusief een van de volgende:

    • Acuut myocardinfarct, onstabiele angina, arteriële revascularisatieprocedures.

    • Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) <50% zoals gemeten door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie (Muga) scan binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling.
    • Ischemische cerebrovasculaire gebeurtenis, inclusief tijdelijke ischemische gebeurtenis- en slagaderrevascularisatieprocedures.
    • Trombo -embolische gebeurtenissen (bijv. Diepe adertrombose, longembolie of symptomatische cerebrovasculaire gebeurtenissen).
    • Significante ongecontroleerde hartritmestoornissen (inclusief atriale flutter, atriumfibrillatie, ventriculaire fibrillatie of ventriculaire tachycardie).
    • Gebruik van snelheidscontrole geneesmiddelen voor arrythmieën (inclusief bètablokkers [zoals metoprolol], acetylcholine, digoxine en niet-dihydropyridine calciumkanaalblokkers [diltiazem en verapamil]).
    • Plaatsing van een pacemaker voor controle van cardiale ritme.
    • New York Heart Association Klasse II tot IV hartfalen.
    • Baseline verlenging van het QT -interval gecorrigeerd voor hartslag (HR) met behulp van de formule van Fridericia ([QTCF] (bijv. Herhaalde demonstratie van QTCF -interval ≥470 ms, geschiedenis van het aangeboren QT -syndroom of torsades de pointes).
    • Elke andere hartaandoening die naar de mening van de onderzoeker een extra risico zou kunnen vormen voor de deelname aan het onderzoek (bijvoorbeeld pericardiale effusie of beperkende cardiomyopathie).

12. Longspecifieke intercurrent klinisch significante ziekten en alle auto-immuun, bindweefsel of inflammatoire aandoeningen inclusief maar niet beperkt tot pneumonitis. Extra longuitsluitingen zijn:

    • Symptomatische pleurale effusie die niet kan worden geregeld met geschikte interventies

13. Heeft een geschiedenis van (niet -infectieuze) ILD/pneumonitis die steroïden vereiste, huidige ILD/pneumonitis heeft, of waar vermoedelijke ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door beeldvorming op screening.

14. Infecties, inclusief het volgende:

    • Gedocumenteerde COVID-19 actieve infectie of recente COVID-19-infectie in de afgelopen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.

    • Bekende geschiedenis van het menselijke immunodeficiëntievirus (HIV) -infectie (positief HIV -antilichaamresultaat; deelnemers met positief HIV -antilichaamresultaat komen in aanmerking, alleen als HIV RNA negatief is [binnen het normale bereik]).
    • Bekende actieve infectie van hepatitis B-virus (HBV) (positief HBSAG-resultaat; als HBsAg (-) en HBCAB (+), HBV-DNA-testen is verplicht bij screening. Als HBV -DNA positief is [over het normale bereik], komt de deelnemer niet in aanmerking). HCV (positief HCV -antilichaamresultaat; deelnemers met een positief HCV -antilichaamresultaat komen in aanmerking, alleen als HCV RNA negatief is [binnen het normale bereik]).
    • Bekende actieve tuberculose.
    • Deelnemers die systemische antimicrobiële therapie nodig hebben, moeten de therapie hebben voltooid met een gedocumenteerde resolutie van de infectie voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
15. Alle medische aandoeningen die naar het oordeel van de onderzoeker de deelname van de deelnemer aan het klinische onderzoek zouden voorkomen als gevolg van veiligheidsproblemen, naleving van de onderzoeksprocedures of de interpretatie van de onderzoeksresultaten.
16. Heeft een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die zou interfereren met het vermogen van de deelnemer om samen te werken met de vereisten van het onderzoek.

17. Zwangere of verpleegkundige (lacterende) vrouwen. Vrouwen met een vruchtbaar potentieel, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij zij:

    • zijn postmenopauzaal (natuurlijke amenorroe en niet vanwege andere medische redenen) voor ten minste 1 jaar vóór het screeningbezoek, of

    • Zijn chirurgisch steriel, of
    • Ga akkoord met het beoefenen van zeer effectieve methoden van anticonceptie, zoals getoond in bijlage F, vanaf het moment van het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming gedurende 180 dagen na de laatste dosis studiebehandeling, of
    • Ga akkoord met het oefenen van ware onthouding wanneer dit in lijn is met de voorkeur en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. Periodieke onthouding (bijv. Kalender, ovulatie, symptotherme, post-ovulatiemethoden) en ontwenning zijn geen aanvaardbare methoden voor anticonceptie.
    • Ga ermee akkoord om geen eieren te doneren tijdens deze studie en gedurende 180 dagen na het ontvangen van hun laatste dosis studiebehandeling.
    • Als lokale voorschriften afwijken van de hierboven genoemde anticonceptiemethoden om zwangerschap te voorkomen, zijn lokale voorschriften van toepassing en worden ze beschreven in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).

18. Mannelijke deelnemers, zelfs als chirurgisch gesteriliseerd (bijvoorbeeld status na vasectomie), tenzij zij:

    • Akkoord met het oefenen van effectieve barrière -anticonceptie gedurende de gehele onderzoeksperiode van de studie en tot 180 dagen na de laatste dosis studiebehandeling, of
    • Ga akkoord met het oefenen van ware onthouding wanneer dit in lijn is met de voorkeur en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. Periodieke onthouding (bijv. Kalender, ovulatie, symptotherme, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner) en intrekking zijn geen aanvaardbare methoden voor anticonceptie.
    • Ga ermee akkoord om sperma niet te doneren tijdens deze studie en gedurende 180 dagen na het ontvangen van hun laatste dosis studiebehandeling.
    • Als lokale voorschriften afwijken van de hierboven genoemde anticonceptiemethoden om zwangerschap te voorkomen, zijn lokale voorschriften van toepassing en worden ze in de ICF beschreven.
19. Deelnemers die op bijkomende sterke CYP3A- of CYP2D6-remmers zijn geweest binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden vóór de eerste dosis studiebehandeling, afhankelijk van welke langer is.