En fase IB/II, åpen, multisenterstudie av ZL-1310 hos deltakere med utvalgte solide svulster

Inkluderingskriterier:

1. Signert informert samtykke, som må oppnås før en prosedyre med mindre man anser som standard for omsorg.
2. Voksne menn og kvinner ≥ 18 år. Hvis 18 år ikke er majoritetsalderen, er voksne menn og kvinner ≥ flertallsalder per lokal regulering.

3. Deltakerne må ha histologisk bekreftet, lokalt avanserte eller metastatiske faste svulster som oppfyller kravene nedenfor:

   • Fase IB-kohort 1: Deltakere med GEP-NEC (dårlig differensiert, høy grad) må ha opplevd sykdomsprogresjon på eller etter platinabasert terapi. Deltakerne må ha mottatt mer enn 2 linjer med tidligere systemiske terapier.

   • Fase IB-kohort 2: Deltakere med NEPC (de novo eller behandlingsoppførende), LCNEC, SCLC transformert fra EGFR-mutant NSCLC, andre NEC-er eller DLL3-uttrykkende faste svulster (annet enn NEC, f.eks. melanom) som er tilbakefall/ildfast mot, eller deltakerne har dokumentert intoleranse mot standard systemisk terapi. Deltakere med NEC, må ha opplevd sykdomsprogresjon på eller etter platinabasert terapi eller har dokumentert intoleranse mot platinabasert terapi. Deltakere med biomarkørdrevne faste svulster, må ha opplevd sykdomsprogresjon på eller etter tilgjengelige biomarkørdrevne terapier. Deltakerne må ha mottatt mer enn 2 linjer med tidligere systemiske terapier.

   • Fase II: Deltakere med GEP-NEC må ha opplevd sykdomsprogresjon på eller etter platinabasert terapi. Deltakerne skal ha mottatt mer enn 1 linje med tidligere systemisk terapi.
   • For alle faser: For deltakere som fikk platinabasert adjuvansterapi, hvis den opplevde tilbakefall/progresjon innen 6 måneder etter den siste dosen av platinabasert terapi, kan den behandles som førstelinjeterapi. Vedlikeholdsterapi skal ikke telles som en egen terapi.
4. Deltakerne må være villige til å gjennomgå en tumorbiopsi eller må gi arkivert tumorvevsprøve ved screening for retrospektiv DLL3 -testing. Behandlingsinnsatt NEPC-deltakere, hvis de gir arkiv snarere enn friskt vev, må vev samles i innstillingen kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC) innen 90 dager før påmelding. Ellers krevde fersk biopsi.

1. . DLL3-testresultat er ikke nødvendig før påmelding av deltakere med GEP-NEC-er, eller andre NEC-er.
2. . For deltakere med NEPC: a). Tilstedeværelse av småcellemorfologi, og b). Positiv kromogranin og/eller synaptofysinfarging i> 50% tumorceller. c). For NEPC-deltakere uten de to patologiske funksjonene ovenfor, er DLL3-positive (basert på lokal testing eller sentral testing) nødvendig for påmelding.
3. . For DLL3-uttrykkende solide svulster (annet enn NEC), er DLL3-positiv (basert på lokal testing eller sentral testing) nødvendig for påmelding. Se ytterligere retningslinjer og unntak i avsnitt 8.13.1.

5. Deltakerne må ha minst ett målbart mållesjon som definert av RECIST V1.1 på CT eller MR per etterforsker. Avbildningstester utenfor screeningsperioden er gyldige hvis de utføres ikke mer enn 28 dager før den første dosen av ZL-1310. Lesjoner som ligger i et tidligere bestrålt område anses som målbare og kan velges som mållesjoner hvis progresjon er påvist i slike lesjoner.

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus på 0 eller 1. 7. Forventet levealder ≥ 3 måneder. 8. Deltakerne må være villige og i stand til å overholde protokollen i løpet av studien, inkludert planlagte behandlinger, planlagte besøk, overvåkningsprosedyrer og PK- og biomarkørvurderinger, inkludert oppfølging av behandling.

Eksklusjonskriterier:

1. Deltakere med en annen kjent malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling i løpet av de siste 2 årene. Unntak: Basalcellekarsinom i huden eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden med tidligere administrert kurativ behandling, livmorhalskreft i stedet eller andre kreftformer som ikke krever systemisk anti -kreftbehandling og ikke vil påvirke forventet levealder.

2. Klinisk aktivt sentralnervesystem (CNS) metastaser, som er definert som ubehandlet og symptomatisk, eller som krever terapi med kortikosteroider eller krampestillende midler for å kontrollere tilknyttede symptomer. Deltakere med tidligere behandlede CNS -metastaser er tillatt hvis asymptomatiske eller nevrologisk stabile og har kommet seg etter den giftige effekten av tidligere terapi. Deltakere med CNS -metastaser behandlet ved stråling må være:

   • ≥ 7 dager siden stereotaktisk radiokirurgi eller gammakniv før påmelding.
   • ≥ 14 dager siden hele hjernen strålebehandling før påmelding.
3. Deltakere med leptomeningeal metastase.

4. Behandling med systemisk antikreftbehandling eller andre undersøkelsesprodukter/enheter innen 3 uker før den første dosen av studiebehandling. Merk: Studiedeltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie, kan delta så lenge den nødvendige utvaskingsperioden som er skissert ovenfor, er fullført etter den siste dosen av den forrige undersøkelsesagenten.

   • Tilstedeværelse av grad ≥ 2 toksisitet i henhold til NCI CTCAE 5.0 fra tidligere kreftbehandling bortsett fra nevropati ˂ grad 3, alopecia og ototoksisitet. Deltakere med ≤ grad 2 endokrinopatier kan registreres hvis endokrinopatier kontrolleres med hormonell erstatningsterapi (f.eks. I tilfelle av primær hypotyreose, hypofysitt) eller metabolsk kontroll oppnås (i tilfelle diabetes) i minst 2 måneder.

5. Ikke-palliativ strålebehandling innen 2 uker før første dose med studiebehandling eller en historie med strålingspneumonitt.

   • Palliativ strålebehandling til et begrenset felt, for eksempel for behandling av beinsmerter eller fokalt smertefull tumormasse er tillatt, men utvinningsintervallet per behandling av lege må vurderes før administrering av den første dosen av studiebehandlingen. Det kreves en 1-ukers utvasking for palliativ stråling (≤ 2 ukers strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter og ikke krever kortikosteroider.
   • Deltakere med tidligere strålebehandling som involverer ≥ 25% av den hematopoietisk aktive benmargen eller magen/bekkenet innen 3 måneder etter den første dosen av studiebehandlingen er ekskludert.
   • Deltakere som fikk strålebehandling til lungen som er> 30 Gy innen 6 måneder etter den første dosen av prøvebehandling er ekskludert.
6. Større kirurgi innen 4 uker etter den første dosen av studiebehandling (diagnostisk kirurgisk biopsi, mediastinoskopi, innsetting av sentral venøs tilgangsanordning eller innsetting av fôringsrør anses ikke som viktig kirurgi).
7. Overfølsomhet for enhver ingrediens i studiebehandlingen.

8. Av rekkeviddeverdi innen 10 dager før den første dosen av studiebehandling, definert som:

   • Absolute Neutrophil Count (ANC) <1,5 x 109/L.

   • Blodplater <100 x 109/l.
   • Hemoglobin (HGB) <9 g/dl eller <5,6 mmol/l. Kriterier må oppfylles uten pakket røde blodlegemer (PRBC) eller helblodoverføring i løpet av de foregående 14 dagene før testing.
   • Totalt bilirubin> 1,5 × institusjonell øvre grense for normal (ULN), bortsett fra deltakere med Gilberts sykdom> 3,0 × ULN eller direkte bilirubin> 1,5 × ULN.
   • Alanin aminotransferase (ALT)/ aspartataminotransferase (AST)> 3 × ULN (> 5 × ULN, hvis høyder skyldes levermetastase).
   • Målt eller beregnet kreatininclearance (CRCL) <60 ml/min/1,73m2. For CRCL -estimering skal Cockcroft -Gault -ligningen brukes: hanner: CRCL (ml / min) = (140 - alder) × vekt (kg) / (serumkreatinin × 72); Kvinner: Multipliser resultatet som ble funnet for menn med 0,85. BSA beregnes ved bruk av Mosteller -ligningen.
9. Deltakere med en diagnose av immunsvikt eller mottak av kronisk systemisk steroidbehandling (i dosering over 10 mg daglig av prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 14 dager eller 5 halveringstid før den første dosen av studiebehandlingen, avhengig av hva som er lengre.
10. Deltakerne har fått en levende eller live-dempet vaksine innen 30 dager etter planlagt studiebehandling. Merk: Administrering av drepte vaksiner er tillatt.

11. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom i løpet av de siste tre månedene før administrering av den første dosen av studiebehandlingen, inkludert noe av følgende:

    • Akutt hjerteinfarkt, ustabil angina, arteriell revaskulariseringsprosedyrer.

    • Venstre ventrikkelutviklingsfraksjon (LVEF) <50% målt ved ekkokardiogram (ekko) eller multi-gated anskaffelse (MUGA) skanning innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
    • Iskemisk cerebrovaskulær hendelse, inkludert forbigående iskemisk hendelses- og arterie -revaskulariseringsprosedyrer.
    • Tromboemboliske hendelser (f.eks. Dyp venetrombose, lungeemboli eller symptomatiske cerebrovaskulære hendelser).
    • Betydelig ukontrollert hjertearytmi (inkludert atrieflutter, atrieflimmer, ventrikulær fibrillering eller ventrikulær takykardi).
    • Bruk av hastighetskontrollmedisiner for arrytmier (inkludert betablokkere [som metoprolol], acetylkolin, digoksin og ikke-dihydropyridin kalsiumkanalblokkere [diltiazem og verapamil]).
    • Plassering av en pacemaker for kontroll av hjerterytme.
    • New York Heart Association klasse II til IV hjertesvikt.
    • Baseline -forlengelse av QT -intervallet korrigert for hjertefrekvens (HR) ved bruk av Fridericias formel ([QTCF] (f.eks. Gjentatt demonstrasjon av QTCF -intervall ≥470 ms, historie med medfødt QT -syndrom, eller torsader de peker).
    • Enhver annen hjertekondisjon som etter etterforskerens mening kan utgjøre en ekstra risiko for deltakelse i studien (f.eks. Perikardiell effusjon eller restriktiv kardiomyopati).

12. Lungespesifikke intercurrent klinisk signifikante sykdommer og eventuelle autoimmune, bindevev eller inflammatoriske lidelser inkludert, men ikke begrenset til pneumonitt. Ytterligere eksklusjoner for lunge er:

    • Symptomatisk pleural effusjon som ikke kan kontrolleres med passende inngrep

13. Har en historie med (ikke -infeksjons) ILD/pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller der mistenkt ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved avbildning ved screening.

14. Infeksjoner, inkludert følgende:

    • Dokumentert Covid-19 aktiv infeksjon eller nylig Covid-19-infeksjon de siste 2 ukene før første dose studiebehandling.

    • Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) -infeksjon (positivt HIV -antistoffresultat; deltakere med positivt HIV -antistoffresultat er kvalifisert, bare hvis HIV RNA er negativt [innenfor normalområdet]).
    • Kjent aktiv infeksjon av hepatitt B-virus (HBV) (positivt HBSAg-resultat; Hvis HBSAg (-) og HBCAB (+), er HBV DNA-testing obligatorisk ved screening. Hvis HBV DNA er positivt [over normalområdet], er ikke deltakeren kvalifisert). HCV (positivt HCV -antistoffresultat; Deltakere med positivt HCV -antistoffresultat er kvalifiserte, bare hvis HCV RNA er negativt [innenfor normalområdet]).
    • Kjent aktiv tuberkulose.
    • Deltakere som krever systemisk antimikrobiell terapi, må ha fullført terapi med en dokumentert oppløsning av infeksjonen før den første dosen av studiebehandlingen.
15. Eventuelle medisinske tilstander som i etterforskerens vurdering vil forhindre deltakerens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetsproblemer, overholdelse av studieprosedyrene eller tolkning av studieresultatene.
16. Har en kjent psykiatrisk eller rusforstyrrelse som vil forstyrre deltakernes evne til å samarbeide med kravene i studien.

17. Gravide eller sykepleie (ammende) kvinner. Kvinner med fødselspotensial, definert som alle kvinner fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de:

    • Er postmenopausal (naturlig amenoré og ikke på grunn av andre medisinske årsaker) i minst 1 år før screeningbesøket, eller

    • Er kirurgisk sterile, eller
    • Godta å praktisere svært effektive prevensjonsmetoder, som vist i vedlegg F, fra å signere det informerte samtykket gjennom 180 dager etter den siste dosen av studiebehandlingen, eller
    • Enig å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med deltakernes foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. Kalender, eggløsning, symptotermiske, post-eggløsningsmetoder) og tilbaketrekning er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
    • Enig å ikke donere egg i løpet av denne studien og i 180 dager etter å ha mottatt sin siste dose studiebehandling.
    • Hvis lokale forskrifter avviker fra prevensjonsmetodene som er oppført ovenfor for å forhindre graviditet, gjelder lokale forskrifter og vil bli beskrevet i det informerte samtykkeskjemaet (ICF).

18. Mannlige deltakere, selv om de er kirurgisk sterilisert (f.eks. Status etter vasektomi), med mindre de:

    • Godta å praktisere effektiv barriere -prevensjon i hele studiebehandlingsperioden og gjennom 180 dager etter den siste dosen av studiebehandling, eller
    • Enig å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med deltakernes foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. Kalender, eggløsning, symptotermiske, post-eggløsningsmetoder for den kvinnelige partneren) og tilbaketrekning er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
    • Enig å ikke donere sæd i løpet av denne studien og i 180 dager etter å ha mottatt sin siste dose studiebehandling.
    • Hvis lokale forskrifter avviker fra prevensjonsmetodene som er oppført ovenfor for å forhindre graviditet, gjelder lokale forskrifter og vil bli beskrevet i ICF.
19. Deltakere som har vært på samtidig sterke CYP3A- eller CYP2D6-hemmere innen 14 dager eller 5 halveringstid før den første dosen av studiebehandlingen, avhengig av hva som er lengre.