Vaiheen II, monikentrinen, tulevaisuuden, ei-komparatiivinen kliininen tutkimus arvioitaessa pyruvaattidehydrogenaasin puute (PDH) -potilaiden hoidon tehokkuutta ja turvallisuutta glyserolin fenybutyraatissa (Ravicti®), jolla on glyseroli (PDH-RAVICTI)
Tämä on vaiheen II, monikeskus, mahdollinen, ei-kompltiivinen kliininen tutkimus arvioitaessa pyruvaattidehydrogenaasin puute (PDH) -potilaiden hoidon tehokkuutta ja turvallisuutta glyserolifenyylibutyraatilla (Ravicti®).
Tutkimus suoritetaan kolmella vierailulla: 3 päivän sairaalahoitoa, mukaan lukien kliiniset neuvottelut ja ensihoitajat kuukausi 0 (M0), kuukausi 3 (M3), kuukausi 6 (M6).
Kaikkien tutkimusten aikana kirjataan AE/SAE ja hoidon noudattaminen. Potilaat säilyttävät tavanomaisen hoidonsa tutkimusaikana: B1-vitamiini, ketogeeninen ruokavalio, mahdollinen epilepsia- ja/tai dystoninen hoito (t).
Epileptisten potilaiden väsymyksen, polyHandicAP: n, hermostokehityksen toiminnan, elämänlaadun ja kouristusmäärän arvioidaan olevan 0, 3 ja 6 kuukautta. Biologinen tasapaino asennetaan PDH -puutosmarkerien, laktaattipitoisuuden ja aminohappojen plasman kvantifioinnin säännöllisellä kvantifioinnilla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
PDH -puutteisiin on ominaista pääasiassa neurologisiin häiriöihin liittyvä primaarinen maitohappoasidoosi. Diagnoosia epäillään pyruvaatin ja laktaatin lisääntymisen läsnä ollessa normaalin tai matalan laktaatti/pyruvaattisuhteen kanssa, etenkin postrandiaalisen ajanjakson aikana, veressä ja/tai aivo -selkäydinnesteessä.
Neurologiset häiriöt selitetään energiavajeella, joka liittyy glukoosin aerobiseen hapettumiseen, niiden edulliseen energia -substraattiin, jota rasvahappojen katabolismi ei voi kompensoida.
Siksi fenyylibutyraattia ehdotettiin PDH: n entsymaattisen aktiivisuuden lisäämiseksi PDH -alijäämissä, etenkin potilasoluissa ja hiirimallissa: se on vähentänyt fosforyloitua muotoa näissä malleissa ja siten lisännyt PDH -kompleksin entsymaattista aktiivisuutta. Fenyylibutyraatti olisi aktiivisempaa, kun PDH-alijäämä on kytketty missense-variantteihin ja vähemmän tehokas ei-merkityksellisen variantin läsnä ollessa, lukuun ottamatta PDHX-geenin variantteja, jotka ovat enimmäkseen ei-järkeviä variantteja.
Tutkimussuunnitelmana on hoitaa näitä potilaita glyserolifenyylibutyraatilla (Ravicti®) 1,1 g/ml oraalista nestettä (tai enteraalisessa putkessa tai gastrostomiassa). Natriumfenyylibutyraattia ja glyserolifenyylibutyraattia käytetään yleisesti perittyissä aineenvaihduntatauteissa ureasyklitaudissa ammoniakin kelatoinnissa lapsilla ja aikuisilla. Odotuksena on parantaa potilaiden väsymystä ja neurokehitysvaikeuksia PDH -potilailla. Fenyylibutyraatti estää PDH -kinaasia fosforyloimasta PDH -kompleksia, jolloin kompleksi pysyy aktiivisena. Se vaikuttaa PDH -kinaasin erilaisiin isoformeihin.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Pascale De Lonlay, MD, PhD
- Puhelinnumero: +33 01 44 49 58 52
- Sähköposti: pascale.delonlay@aphp.fr
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Gael Plastow, Project advisor
- Puhelinnumero: +33 01 44 38 18 57
- Sähköposti: gael.plastow@aphp.fr
Opiskelupaikat
-
-
France
-
Paris, France, Ranska, 75015
- Rekrytointi
- Hôpital Universitaire Necker - Enfants Malades
-
Ottaa yhteyttä:
- Pascale De Lonlay, MD
- Puhelinnumero: +33 01 44 49 58 52
- Sähköposti: pascale.delonlay@aphp.fr
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Lapsi 2–17 -vuotiaista tai
- Aikuinen 18–25 -vuotiaana
Molekyylibiologian vahvistettu PDH -puute:
- luokan 4 tai 5- Missense-variantti PDHA1-geenissä tai
- Yksi homotsygoottinen variantti tai kaksi sekoitettua heterotsygoottisia variantteja luokan 4 tai 5, jotka ovat Missense -variantteja PDHB- tai DLAT -geeneissä tai
- Yksi homotsygoottinen variantti tai kaksi sekoitettua heterotsygoottista varianttia luokan 4 tai 5 PDHX-geeneissä (mukaan lukien ei-harvinaiset ja kehyksensiirtovariantit ja intrageeniset deleetiot
- Laskentapotentiaalin naisilla, negatiivinen BHCG ja tehokas ehkäisymenetelmä (seksuaalinen pidättäytyminen, hormonaaliset ehkäisymenetelmä Miehille tehokas ehkäisymenetelmä (seksuaalinen pidättäytyminen, kondomi) 30 päivään tutkimuksen päättymisen jälkeen
- Laillisen edustajan suostumuksen allekirjoitus
- Sosiaaliturvavakuutuksen edunsaaja (sidosryhmä tai oikeus)
Poissulkemiskriteerit:
- Potilas, jolla on E3 -puute patogeenisestä mutaatiosta DLD -geenissä
- Miespotilas, jolla on luokan 4 tai 5 ei-hienovariantti PDHA1-, PDHB- tai DLAT-geenissä
- Hoitomuutos viimeisen 3 kuukauden aikana ennen sisällyttämistä (ketogeeninen ruokavalio ja/tai B1 -vitamiini)
- Yliherkkyys glyserolifenyylibutyraatille tai mihin tahansa apuaineisiin
- Mikään sairaus, joka ei vaadi glyserolin fenyylibutyraattia (ureasyklin sairauden tai muun etiologian aiheuttama hyperammonemia)
- Raskaana tai imettäviä naisia
- Osallistuminen toiseen lääketieteellisten tuotteiden kliiniseen tutkimukseen ihmisen käyttöön
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Glyserolifenyylibutyraattikäsittely
Potilaat ottavat suun kautta annoksen 200 mg/kg/päivä kolme kertaa päivässä aterioiden aikana: aamiainen, lounas tai iltapäivä välipala ja ruokasali 6 kuukautta. Vanhemmat tai potilaan laillinen huoltaja vastaa kyselylomakkeisiin. Ylimääräinen sairaalavierailu à 3 kuukautta hoidon alkamisen jälkeen suoritetaan 6 verenpiirroksella |
Potilaat ottavat suun kautta annoksen 200 mg/kg/päivä kolme kertaa päivässä aterioiden aikana: aamiainen, lounas tai iltapäivä välipala ja ruokasali 6 kuukautta.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Väsymyksen teho 6 kuukaudessa
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Glyserolifenyylibutyraattikäsittelyn tehokkuutta väsymyksessä 6 kuukaudessa arvioidaan lasten elämänlaadun moniulotteisen väsymysasteikolla (PEDSQL MFS) kuukaudessa 0 ja kuukausi 6. Tulokset vaihtelevat 0 - 72.
|
6 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tehokkuus biologiseen tasapainoon
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Glyserolifenyylibutyraattikäsittelyn tehokkuuden arviointi biologisessa tasapainossa kvantifioimalla pyruvattipitoisuuden väheneminen, PDH -puutteen markkeri ja laktaattipitoisuus (pisteet redox suoritettiin ennen 3 ateriaa ja sen jälkeen) sekä aminohappojen kvantifiointia plasmassa alaniini- ja proliinia (marketit 3 kuukausia).
|
3 kuukautta
|
|
Tehokkuus biologiseen tasapainoon
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Glyserolifenyylibutyraattikäsittelyn tehokkuuden arviointi biologisessa tasapainossa kvantifioimalla pyruvattipitoisuuden väheneminen, PDH -puutteen markkeri ja laktaattipitoisuus (pisteet redox suoritettiin ennen 3 ateriaa ja sen jälkeen) sekä aminohappojen kvantifiointia plasmassa erityisen alaniinin ja proliinin (markkien afaattemia) afinografiossa).
|
6 kuukautta
|
|
Hoitotoleranssi
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Glyserolifenyylibutyraattihoitotoleranssin arviointi 3 kuukauden kohdalla [allergia, sivuvaikutukset, aminohappikromatografia (glutamiini ja muut aminohappotasot) plasmassa].
|
3 kuukautta
|
|
Hoitotoleranssi
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Glyserolifenyylibutyraattihoitotoleranssin arviointi 6 kuukauden kohdalla [allergia, sivuvaikutukset, aminohappikromatografia (glutamiini ja muut aminohappotasot) plasmassa].
|
6 kuukautta
|
|
Hoidon noudattaminen
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Glyserolifenyylibutyraattihoidon vaatimustenmukaisuuden arviointi 3 kuukauden kohdalla.
|
3 kuukautta
|
|
Hoidon noudattaminen
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Glyserolifenyylibutyraattihoidon vaatimustenmukaisuuden arviointi 6 kuukauden kuluttua.
|
6 kuukautta
|
|
Väsymyksen teho 3 kuukaudessa
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Glyserolifenyylibutyraattikäsittelyn tehokkuutta väsymyksessä 3 kuukaudessa arvioidaan lasten elämänlaadun moniulotteisella väsymysasteikolla (PEDSQL MFS) kuukaudessa 0 ja kuukausi 3. Tulokset vaihtelevat 0 - 72.
|
3 kuukautta
|
|
Tehokkuus polyHandicap -ohjelmaan
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Glyserolifenyylibutyraattihoidon tehokkuutta polyHandicapissa arvioidaan polyhandICAP -vakavuusasteikolla kuukaudessa 0 ja kuukausi 6, jonka suorittaa psykomoottinen, fysioterapeutti tai lääketieteellinen lääkäri.
Tulokset vaihtelevat välillä 0 - 93.
|
6 kuukautta
|
|
Tehokkuus neurokehitystoiminnassa
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Glyserolifenyylibutyraattihoidon tehokkuus neurokehitystoiminnoissa arvioidaan puolijärjestelmällisellä haastattelulla Vineland Adaptive Behavior -sovelluksen toisella painos (VABS-II) 20 kuukaudessa 0 ja kuukaudessa 6. Tulokset vaihtelevat välillä 0-160.
|
6 kuukautta
|
|
Epilepsian teho
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Glyserolifenyylibutyraattihoidon tehokkuus kohtausten lukumäärään viimeisen 3 kuukauden aikana potilaspäiväkirjaa käyttämällä ja elektroenkefalogrammi (EEG) epileptisille potilaille kuukaudessa 6 verrattuna kuukauteen 0.
|
6 kuukautta
|
|
Tehokkuus elämänlaatuun
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Glyserolifenyylibutyraattihoidon tehokkuuden arviointi polyHandICAP -henkilöiden elämänlaadussa 3 kuukauden kuluttua arvioidaan käyttämällä polyqol -kyselylomaketta 22 kuukaudessa 0 ja kuukaudessa 3. Tulokset vaihtelevat 20 - 100.
|
3 kuukautta
|
|
Tehokkuus elämänlaatuun
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Glyserolifenyylibutyraattihoidon tehokkuuden arviointi polyHandICAP -henkilöiden elämänlaadulle 6 kuukauden kuluttua arvioidaan käyttämällä Polyqol -kyselylomaketta kuukaudessa 0 ja kuukaudessa 6. Tulokset vaihtelevat 20 - 100.
|
6 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Pascale De Lonlay, MD, PhD, Hôpital Universitaire Necker - Enfants Malades
- Opintojohtaja: Elise LEBIGOT, MD, PhD, CHU Bicêtre - GHU APHP Paris Saclay
- Opintojohtaja: Marie HULLY, MD, PhD, Hôpital Universitaire Necker - Enfants Malades
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Ferriero R, Manco G, Lamantea E, Nusco E, Ferrante MI, Sordino P, Stacpoole PW, Lee B, Zeviani M, Brunetti-Pierri N. Phenylbutyrate therapy for pyruvate dehydrogenase complex deficiency and lactic acidosis. Sci Transl Med. 2013 Mar 6;5(175):175ra31. doi: 10.1126/scitranslmed.3004986.
- Ferriero R, Brunetti-Pierri N. Phenylbutyrate increases activity of pyruvate dehydrogenase complex. Oncotarget. 2013 Jun;4(6):804-5. doi: 10.18632/oncotarget.1000. No abstract available.
- Ferriero R, Boutron A, Brivet M, Kerr D, Morava E, Rodenburg RJ, Bonafe L, Baumgartner MR, Anikster Y, Braverman NE, Brunetti-Pierri N. Phenylbutyrate increases pyruvate dehydrogenase complex activity in cells harboring a variety of defects. Ann Clin Transl Neurol. 2014 Jul;1(7):462-70. doi: 10.1002/acn3.73. Epub 2014 Jun 19.
- Ferriero R, Iannuzzi C, Manco G, Brunetti-Pierri N. Differential inhibition of PDKs by phenylbutyrate and enhancement of pyruvate dehydrogenase complex activity by combination with dichloroacetate. J Inherit Metab Dis. 2015 Sep;38(5):895-904. doi: 10.1007/s10545-014-9808-2. Epub 2015 Jan 20.
- Kolobova E, Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM. Regulation of pyruvate dehydrogenase activity through phosphorylation at multiple sites. Biochem J. 2001 Aug 15;358(Pt 1):69-77. doi: 10.1042/0264-6021:3580069.
- Strumilo S. Short-term regulation of the alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex by energy-linked and some other effectors. Biochemistry (Mosc). 2005 Jul;70(7):726-9. doi: 10.1007/s10541-005-0177-1.
- Strumilo S. Short-term regulation of the mammalian pyruvate dehydrogenase complex. Acta Biochim Pol. 2005;52(4):759-64. Epub 2005 Jul 11.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neurologiset ilmenemismuodot
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Aineenvaihdunta, synnynnäiset virheet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Metaboliset sairaudet
- Neurokäyttäytymisoireet
- Heredodegeneratiiviset häiriöt, hermosto
- Henkinen vamma
- Geneettiset sairaudet, X-Linked
- Hiilihydraattiaineenvaihdunta, synnynnäiset virheet
- Aivosairaudet, Metaboliset, Synnynnäiset
- Aivosairaudet, aineenvaihdunta
- Pyruvaattiaineenvaihdunta, synnynnäiset virheet
- Mitokondrioiden sairaudet
- Synnynnäiset, perinnölliset ja vastasyntyneiden sairaudet ja poikkeavuudet
- Patologiset tilat, merkit ja oireet
- Ravitsemukselliset ja aineenvaihduntataudit
- Merkit ja oireet
- X-Linked Intellectual Disability
- Väsymys
- Pyruvaattidehydrogenaasikompleksin puutosairaus
- Antineoplastiset aineet
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Suojaavat aineet
- Jäätymistä suojaavat aineet
- glyserolifenyylibutyraatti
Muut tutkimustunnusnumerot
- APHP230834
- 2024-516410-38-00 (Ctis)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .