Um ensaio clínico de fase II, multicêntrico, prospectivo e não comparativo para avaliar a eficácia e a segurança do tratamento de deficiência de piruvato desidrogenase (PDH) com fenibutirato de glicerol (Ravicti®) (PDH-RAVICTI)
Este é um ensaio clínico de fase II, multicêntrico, prospectivo e não comparativo para avaliar a eficácia e a segurança do tratamento de pacientes com deficiência de piruvato desidrogenase (PDH) com fenilbutirato de glicerol (Ravicti®).
O estudo será realizado com três visitas: hospitalizações de 3 dias, incluindo consultas clínicas e procedimentos paramédicos no mês 0 (m0), mês 3 (M3), mês 6 (M6).
Durante toda a pesquisa, o AE/SAE e a conformidade do tratamento serão registrados. Os pacientes manterão seu tratamento usual durante o tempo de estudo: vitamina B1, dieta cetogênica, possível tratamento anti-epiléptico e/ou distônico (s).
A eficácia na fadiga, polihandicap, funcionamento neurodesenvolvimento, qualidade de vida e quantidade de convulsões para pacientes epilépticos será avaliada em 0, 3 e 6 meses. O equilíbrio biológico será contratado com quantificação regular de marcadores de deficiência de PDH, concentração de lactato e quantificação de plasma de aminoácidos.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
As deficiências de PDH são caracterizadas principalmente por acidose lática primária associada a distúrbios neurológicos. Suspeita -se do diagnóstico na presença de um aumento de piruvato e lactato com uma proporção normal ou baixa de lactato/piruvato, especialmente no período pós -prandial, no sangue e/ou líquido cefalorraquidiano.
Os distúrbios neurológicos são explicados pelo déficit energético associado à ausência de oxidação aeróbica da glicose, seu substrato energético preferencial, que não pode ser compensado pelo catabolismo dos ácidos graxos.
Portanto, foi proposto fenilbutirato aumentar a atividade enzimática do PDH nos déficits de PDH, particularmente nas células do paciente e no modelo de camundongo: reduziu a forma fosforilada nesses modelos e, portanto, aumentou a atividade enzimática do complexo PDH. O fenilbutirato seria mais ativo quando o déficit de PDH estiver ligado a variantes do Missense e menos eficaz na presença de variante não-intencional, com exceção das variantes no gene PDHX, que são principalmente variantes não sensíveis.
O plano de estudo é tratar esses pacientes com fenilbutirato de glicerol (Ravicti®) 1,1 g/ml de líquido oral (ou em tubo enteral ou gastrostomia). O fenilbutirato de sódio e o fenilbutirato de glicerol são comumente usados em doenças metabólicas herdadas em doenças do ciclo de uréia, para quelating amônia, em crianças e adultos. A expectativa é obter uma melhoria da fadiga dos pacientes e da incapacidade do desenvolvimento neurológico para pacientes com PDH. O fenilbutirato impede a PDH quinase de fosforilar o complexo PDH, permitindo que o complexo permaneça ativo. Atua em diferentes isoformas da PDH quinase.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Pascale De Lonlay, MD, PhD
- Número de telefone: +33 01 44 49 58 52
- E-mail: pascale.delonlay@aphp.fr
Estude backup de contato
- Nome: Gael Plastow, Project advisor
- Número de telefone: +33 01 44 38 18 57
- E-mail: gael.plastow@aphp.fr
Locais de estudo
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France
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Paris, France, França, 75015
- Recrutamento
- Hôpital Universitaire Necker - Enfants Malades
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Contato:
- Pascale De Lonlay, MD
- Número de telefone: +33 01 44 49 58 52
- E-mail: pascale.delonlay@aphp.fr
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
- Criança de 2 a 17 anos de idade ou
- Adulto de 18 a 25 anos de idade
Com uma deficiência de PDH confirmada pela Molecular Biology:
- uma variante de classe 4 ou 5- missense no gene pdha1 ou
- uma variante homozigótica ou duas variantes heterozigotas mistas de classe 4 ou 5 que são variantes missense em genes pdhb ou dlat ou
- Uma variante homozigótica ou duas variantes heterozigotas mistas de Classe 4 ou 5 em genes PDHX (incluindo variantes sem sentido e de troca de quadros e deleções intragênicas
- Para fêmeas de potencial de gravidez, BHCG negativo e método eficaz de contracepção (abstinência sexual, contracepção hormonal que contém etinilestradiol e levonorgestrel, dispositivo intra-uterino ou sistema de liberação de hormônios, cap, diafragma ou esporão com espermicida, preservativo) até 30 dias depois de 30 dias após o final do final do sparmicida. Para o sexo masculino, um método eficaz de contracepção (abstinência sexual, preservativo) até 30 dias após o final do estudo
- Assinatura de consentimento pelo representante legal
- Beneficiário de uma cobertura do Seguro Social (afiliada ou intitulada)
Critérios de exclusão:
- Paciente com deficiência de E3 devido a mutação patogênica no gene DLD
- Paciente masculino com uma variante de classe 4 ou 5 sem sentido no gene PDHA1, PDHB ou DLAT
- Mudança do tratamento durante os últimos 3 meses antes da inclusão (dieta cetogênica e/ou vitamina B1)
- Hipersensibilidade ao glicerol fenilbutirato ou a qualquer um dos excipientes
- Nenhuma doença que requer fenilbutirato de glicerol (hiperammonemia devido a doenças do ciclo de uréia ou outra etiologia)
- Mulheres grávidas ou amamentando
- Participação a outro ensaio clínico em medicamentos para uso humano
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Tratamento de fenilbutirato de glicerol
Os pacientes tomarão por via oral uma dose de 200 mg/kg/dia três vezes ao dia durante as refeições: café da manhã, almoço ou lanche e lanche à tarde por 6 meses. Os questionários serão respondidos pelos pais ou pelo responsável legal do paciente. Uma visita adicional de hospital às 3 meses após o início do tratamento será realizada com 6 desenho de sangue |
Os pacientes tomarão por via oral uma dose de 200 mg/kg/dia três vezes ao dia durante as refeições: café da manhã, almoço ou lanche e lanche à tarde por 6 meses.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eficácia na fadiga aos 6 meses
Prazo: 6 meses
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A eficácia do tratamento com fenilbutirato de glicerol na fadiga aos 6 meses será avaliada pela escala de fadiga multidimensional da qualidade de vida pediátrica (MFS PEDSQL) nos resultados do mês 0 e 6. Os resultados variam de 0 a 72.
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6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eficácia no equilíbrio biológico
Prazo: 3 meses
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Evaluation of the efficacy of Glycerol Phenylbutyrate treatment on the biological balance by quantification of the decrease in pyruvate concentration, marker of PDH deficiency, and lactate concentration (points Redox performed before and after 3 meals), and the quantification of amino acids in plasma notably alanine and proline (markers of hyperlactatemia) (aminoacid chromatography) at 3 months.
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3 meses
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Eficácia no equilíbrio biológico
Prazo: 6 meses
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Evaluation of the efficacy of Glycerol Phenylbutyrate treatment on the biological balance by quantification of the decrease in pyruvate concentration, marker of PDH deficiency, and lactate concentration (points Redox performed before and after 3 meals), and the quantification of amino acids in plasma notably alanine and proline (markers of hyperlactatemia) (aminoacid chromatography) at 6 months.
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6 meses
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Tolerância ao tratamento
Prazo: 3 meses
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Avaliação da tolerância ao tratamento de fenilbutirato de glicerol em 3 meses [alergia, efeitos colaterais, cromatografia de aminoácidos (glutamina e outros níveis de aminoácidos) no plasma].
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3 meses
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Tolerância ao tratamento
Prazo: 6 meses
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Avaliação da tolerância ao tratamento de fenilbutirato de glicerol em 6 meses [alergia, efeitos colaterais, cromatografia de aminoácidos (glutamina e outros níveis de aminoácidos) no plasma].
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6 meses
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Conformidade com o tratamento
Prazo: 3 meses
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Avaliação de conformidade com tratamento com fenilbutirato de glicerol em 3 meses.
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3 meses
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Conformidade com o tratamento
Prazo: 6 meses
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Avaliação de conformidade com tratamento com fenilbutirato de glicerol aos 6 meses.
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6 meses
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Eficácia na fadiga em 3 meses
Prazo: 3 meses
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A eficácia do tratamento com fenilbutirato de glicerol na fadiga aos 3 meses será avaliada pela escala de fadiga multidimensional da qualidade de vida pediátrica (MFS PEDSQL) nos resultados do mês 0 e 3. Os resultados variam de 0 a 72.
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3 meses
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Eficácia no Polyhandicap
Prazo: 6 meses
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A eficácia do tratamento com fenilbutirato de glicerol no polyhandicap, será avaliada pela escala de gravidade de Polyhandicap no mês 0 e no mês 6, realizada por um psicomoticante, um fisioterapeuta ou um médico médico.
Os resultados variam de 0 a 93.
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6 meses
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Eficácia no funcionamento do neurodesenvolvimento
Prazo: 6 meses
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A eficácia do tratamento com fenilbutirato de glicerol nas funções neurodesenvolvimento será avaliada por uma entrevista semiestruturada com o Vineland Adaptive Behavior Scales Scales Second Edition (VABS-II) 20 no mês 0 e o mês 6. Os resultados variam de 0 a 160.
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6 meses
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Eficácia na epilepsia
Prazo: 6 meses
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A eficácia do tratamento com fenilbutirato de glicerol no número de convulsões nos últimos 3 meses usando diário do paciente e eletroencefalograma (EEG) para pacientes epiléticos no mês 6 em comparação com o mês 0.
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6 meses
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Eficácia na qualidade de vida
Prazo: 3 meses
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A avaliação da eficácia do tratamento com fenilbutirato de glicerol na qualidade de vida das pessoas com polihandicap aos 3 meses avaliada usando o Questionário Polyqol 22 no mês 0 e 3. Os resultados variam de 20 a 100.
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3 meses
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Eficácia na qualidade de vida
Prazo: 6 meses
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A avaliação da eficácia do tratamento com fenilbutirato de glicerol na qualidade de vida das pessoas com polihandicap aos 6 meses avaliada usando o Questionário Polyqol no mês 0 e o mês 6. Os resultados variam de 20 a 100.
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Pascale De Lonlay, MD, PhD, Hôpital Universitaire Necker - Enfants Malades
- Diretor de estudo: Elise LEBIGOT, MD, PhD, CHU Bicêtre - GHU APHP Paris Saclay
- Diretor de estudo: Marie HULLY, MD, PhD, Hôpital Universitaire Necker - Enfants Malades
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Ferriero R, Manco G, Lamantea E, Nusco E, Ferrante MI, Sordino P, Stacpoole PW, Lee B, Zeviani M, Brunetti-Pierri N. Phenylbutyrate therapy for pyruvate dehydrogenase complex deficiency and lactic acidosis. Sci Transl Med. 2013 Mar 6;5(175):175ra31. doi: 10.1126/scitranslmed.3004986.
- Ferriero R, Brunetti-Pierri N. Phenylbutyrate increases activity of pyruvate dehydrogenase complex. Oncotarget. 2013 Jun;4(6):804-5. doi: 10.18632/oncotarget.1000. No abstract available.
- Ferriero R, Boutron A, Brivet M, Kerr D, Morava E, Rodenburg RJ, Bonafe L, Baumgartner MR, Anikster Y, Braverman NE, Brunetti-Pierri N. Phenylbutyrate increases pyruvate dehydrogenase complex activity in cells harboring a variety of defects. Ann Clin Transl Neurol. 2014 Jul;1(7):462-70. doi: 10.1002/acn3.73. Epub 2014 Jun 19.
- Ferriero R, Iannuzzi C, Manco G, Brunetti-Pierri N. Differential inhibition of PDKs by phenylbutyrate and enhancement of pyruvate dehydrogenase complex activity by combination with dichloroacetate. J Inherit Metab Dis. 2015 Sep;38(5):895-904. doi: 10.1007/s10545-014-9808-2. Epub 2015 Jan 20.
- Kolobova E, Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM. Regulation of pyruvate dehydrogenase activity through phosphorylation at multiple sites. Biochem J. 2001 Aug 15;358(Pt 1):69-77. doi: 10.1042/0264-6021:3580069.
- Strumilo S. Short-term regulation of the alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex by energy-linked and some other effectors. Biochemistry (Mosc). 2005 Jul;70(7):726-9. doi: 10.1007/s10541-005-0177-1.
- Strumilo S. Short-term regulation of the mammalian pyruvate dehydrogenase complex. Acta Biochim Pol. 2005;52(4):759-64. Epub 2005 Jul 11.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Manifestações Neurológicas
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Metabolismo, Erros Inatos
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças Metabólicas
- Manifestações Neurocomportamentais
- Distúrbios Heredodegenerativos, Sistema Nervoso
- Deficiência Intelectual
- Doenças Genéticas, Ligadas ao X
- Metabolismo de Carboidratos, Erros Inatos
- Doenças Cerebrais Metabólicas Inatas
- Doenças Cerebrais Metabólicas
- Metabolismo do Piruvato, Erros Inatos
- Doenças Mitocondriais
- Doenças e Anormalidades Congênitas, Hereditárias e Neonatais
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Doenças Nutricionais e Metabólicas
- Sinais e sintomas
- Deficiência Intelectual Ligada ao X
- Fadiga
- Doença por Deficiência do Complexo Piruvato Desidrogenase
- Agentes Antineoplásicos
- Efeitos fisiológicos das drogas
- Agentes Protetores
- Agentes Crioprotetores
- fenilbutirato de glicerol
Outros números de identificação do estudo
- APHP230834
- 2024-516410-38-00 (Ctis)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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