Eine multizentrische, prospektive, nicht komparative klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung von Pyruvat-Dehydrogenase-Mangel (PDH) mit Glycerin-Phenybutyrat (Ravicti®) (PDH-RAVICTI)
Dies ist eine multizentrische, prospektive, nicht komparative klinische Studie in Phase II, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung von Patienten mit Pyruvat-Dehydrogenasemangel (PDH) mit Glycerin-Phenylbutyrat (RAVICTI®) zu bewerten.
Die Studie wird mit drei Besuchen durchgeführt: 3 -tägige Krankenhausaufenthalte, einschließlich klinischer Konsultationen und paramedizinischer Verfahren im Monat 0 (M0), Monat 3 (M3), Monat 6 (M6).
Während der gesamten Forschung werden AE/SAE und die Einhaltung der Behandlung erfasst. Die Patienten werden ihre übliche Behandlung während der Studienzeit beibehalten: Vitamin B1, ketogene Diät, mögliche antiepileptische und/oder dystonische Behandlung (n).
Die Wirksamkeit von Müdigkeit, Polyhandikap, neurologischer Entwicklungsfunktion, Lebensqualität und Anfallsmenge für epileptische Patienten wird nach 0, 3 und 6 Monaten bewertet. Der biologische Gleichgewicht wird mit regelmäßiger Quantifizierung von PDH -Mangelmarkern, Lactatkonzentration und Aminosäureplasma -Quantifizierung bewertet.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
PDH -Mängel sind hauptsächlich durch primäre Laktikazidose gekennzeichnet, die mit neurologischen Störungen verbunden sind. Die Diagnose wird bei Vorhandensein eines Anstiegs von Pyruvat und Laktat mit einem normalen oder niedrigen Laktat/Pyruvat -Verhältnis, insbesondere in der postprandialen Periode, im Blut- und/oder cerebrospinalen Flüssigkeit vermutet.
Neurologische Erkrankungen werden durch das mit dem Fehlen einer aerobe Oxidation von Glucose, ihrem bevorzugten Energiesubstrat fehlende Aerob -Oxidation von Glukose,, das durch den Katabolismus von Fettsäuren nicht kompensiert werden kann, erklärt.
Phenylbutyrat wurde daher vorgeschlagen, um die enzymatische Aktivität von PDH in PDH -Defiziten, insbesondere in Patientenzellen und Mausmodell, zu erhöhen: Es hat die phosphorylierte Form in diesen Modellen verringert und somit die enzymatische Aktivität des PDH -Komplexes erhöht. Phenylbutyrat wäre aktiver, wenn das PDH-Defizit mit Missense-Varianten verbunden ist, und in Gegenwart einer nicht meringenden Variante weniger effektiv, mit Ausnahme von Varianten auf dem PDHX-Gen, die größtenteils nicht vernünftige Varianten sind.
Der Studienplan besteht darin, diese Patienten mit Glycerin -Phenylbutyrat (Ravicti®) 1,1 g/ml oraler Flüssigkeit (oder in enteraler Röhre oder Gastrostomie) zu behandeln. Natriumphenylbutyrat und Glycerin -Phenylbutyrat werden häufig bei ererbten Stoffwechselerkrankungen bei Harnstoffzykluskrankheiten zum Chelating von Ammoniak bei Kindern und Erwachsenen verwendet. Die Erwartung besteht darin, eine Verbesserung der Müdigkeit und der neurologischen Entwicklungsbehinderung der Patienten bei PDH -Patienten zu erzielen. Phenylbutyrat verhindert, dass PDH -Kinase den PDH -Komplex phosphoryliert, sodass der Komplex aktiv bleibt. Es wirkt auf verschiedene Isoformen der PDH -Kinase.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Pascale De Lonlay, MD, PhD
- Telefonnummer: +33 01 44 49 58 52
- E-Mail: pascale.delonlay@aphp.fr
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Gael Plastow, Project advisor
- Telefonnummer: +33 01 44 38 18 57
- E-Mail: gael.plastow@aphp.fr
Studienorte
-
-
France
-
Paris, France, Frankreich, 75015
- Rekrutierung
- Hôpital Universitaire Necker - Enfants Malades
-
Kontakt:
- Pascale De Lonlay, MD
- Telefonnummer: +33 01 44 49 58 52
- E-Mail: pascale.delonlay@aphp.fr
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Kind von 2 bis 17 Jahren oder
- Erwachsener im Alter von 18 bis 25 Jahren
Mit einem durch molekularen Biologie bestätigten PDH -Mangel:
- Eine Variante der Klasse 4 oder 5- Missense auf dem PDHA1-Gen oder
- Eine homozygote Variante oder zwei gemischte heterozygote Varianten der Klasse 4 oder 5, die Missense -Varianten auf PDHB- oder DLAT -Genen sind oder
- Eine homozygote Variante oder zwei gemischte heterozygote Varianten der Klasse 4 oder 5 auf PDHX
- Für Frauen aus dem Gebäudepotential, negativer BHCG und wirksamer Verhütungsmethode (sexuelle Abstinenz, hormonelle Empfängnisverhütung, die Ethinylestradiol und Levonorgestrel, intrauterines Gerät oder Hormon-Freisetzungssystem, Cap, Diaphragm oder Sponge mit Sperma, Kondom) bis 30 Tage nach dem Ende der Studie enthält. Für männliche, eine wirksame Verhütungsmethode (sexuelle Abstinenz, Kondom) bis 30 Tage nach dem Ende des Studiums
- Einverständniserklärung durch den gesetzlichen Vertreter
- Begünstigter einer Sozialversicherungsberichterstattung (verbunden oder berechtigt)
Ausschlusskriterien:
- Patient mit E3 -Mangel aufgrund einer pathogenen Mutation im DLD -Gen
- Männlicher Patient mit einer Variante der Klasse 4 oder 5 auf dem Gene PDHA1, PDHB oder DLAT
- Behandlungsänderung während der letzten 3 Monate zuvor Inklusion (ketogene Diät und/oder B1 -Vitamin)
- Überempfindlichkeit gegen Glycerin -Phenylbutyrat oder gegen die Hilfsstoffe
- Keine Krankheit, die Glycerin -Phenylbutyrat erfordert (Hyperammonämie aufgrund einer Harnstoffzykluskrankheit oder anderer Ätiologie)
- Schwangere oder stillende Frauen
- Teilnahme an einer anderen klinischen Studie zu medizinischen Produkten für den menschlichen Gebrauch
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Experimental: Glycerin -Phenylbutyratbehandlung
Die Patienten nehmen während der Mahlzeiten dreimal täglich eine Dosis von 200 mg/kg/Tag mündlich: Frühstück, Mittag- oder Nachmittagssnack und Diner für 6 Monate. Fragebögen werden von den Eltern oder dem gesetzlichen Vormund des Patienten beantwortet. Ein zusätzlicher Krankenhausbesuch à 3 Monate nach Beginn der Behandlung wird mit 6 Blutzeichnung durchgeführt |
Die Patienten nehmen während der Mahlzeiten dreimal täglich eine Dosis von 200 mg/kg/Tag mündlich: Frühstück, Mittag- oder Nachmittagssnack und Diner für 6 Monate.
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Wirksamkeit bei Müdigkeit nach 6 Monaten
Zeitfenster: 6 Monate
|
Die Wirksamkeit der Glycerin -Phenylbutyrat -Behandlung gegen die Ermüdung nach 6 Monaten wird durch die multidimensionale Ermüdungsskala der Kinderqualität der Lebensqualität (PEDSQL MFS) im Monat 0 und Monat 6. Die Ergebnisse von 0 bis 72 bewertet.
|
6 Monate
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Wirksamkeit des biologischen Gleichgewichts
Zeitfenster: 3 Monate
|
Evaluation of the efficacy of Glycerol Phenylbutyrate treatment on the biological balance by quantification of the decrease in pyruvate concentration, marker of PDH deficiency, and lactate concentration (points Redox performed before and after 3 meals), and the quantification of amino acids in plasma notably alanine and proline (markers of hyperlactatemia) (aminoacid chromatography) at 3 months.
|
3 Monate
|
|
Wirksamkeit des biologischen Gleichgewichts
Zeitfenster: 6 Monate
|
Evaluation of the efficacy of Glycerol Phenylbutyrate treatment on the biological balance by quantification of the decrease in pyruvate concentration, marker of PDH deficiency, and lactate concentration (points Redox performed before and after 3 meals), and the quantification of amino acids in plasma notably alanine and proline (markers of hyperlactatemia) (aminoacid chromatography) at 6 months.
|
6 Monate
|
|
Behandlungstoleranz
Zeitfenster: 3 Monate
|
Glycerin -Phenylbutyrat -Toleranzbewertung nach 3 Monaten [Allergie, Nebenwirkungen, Aminosäurechromatographie (Glutamin und andere Aminosäurespiegel) im Plasma].
|
3 Monate
|
|
Behandlungstoleranz
Zeitfenster: 6 Monate
|
Glycerin -Phenylbutyrat -Toleranzbewertung nach 6 Monaten [Allergie, Nebenwirkungen, Aminosäurechromatographie (Glutamin und andere Aminosäurespiegel) im Plasma].
|
6 Monate
|
|
Behandlungseinhaltung
Zeitfenster: 3 Monate
|
Glycerin -Phenylbutyrat -Behandlungseinhaltung nach 3 Monaten.
|
3 Monate
|
|
Behandlungseinhaltung
Zeitfenster: 6 Monate
|
Glycerin -Phenylbutyrat -Behandlungseinhaltung nach 6 Monaten.
|
6 Monate
|
|
Wirksamkeit bei Müdigkeit nach 3 Monaten
Zeitfenster: 3 Monate
|
Die Wirksamkeit der Glycerin -Phenylbutyrat -Behandlung bei Müdigkeit nach 3 Monaten wird durch die multidimensionale Ermüdungsskala der Kinderqualität der Kinderqualität (PEDSQL MFS) im Monat 0 und Monat 3. Die Ergebnisse von 0 bis 72 bewertet.
|
3 Monate
|
|
Wirksamkeit auf Polyhandikap
Zeitfenster: 6 Monate
|
Die Wirksamkeit der Behandlung von Glycerin -Phenylbutyrat auf Polyhandicap wird durch die Polyhandicap -Schweregradskala im Monat 0 und des Monat 6 bewertet, die von einem Psychomotrizier, einem Physiotherapeuten oder einem medizinischen Arzt durchgeführt wird.
Die Ergebnisse reichen von 0 bis 93.
|
6 Monate
|
|
Wirksamkeit der neurologischen Entwicklungsfunktion
Zeitfenster: 6 Monate
|
Die Wirksamkeit der Behandlung von Glycerin-Phenylbutyaten bei neurologischen Entwicklungsfunktionen wird durch ein semi-strukturiertes Interview mit den vineland adaptiven Verhaltensskalen der zweiten Ausgabe (VABS-II) 20 im Monat 0 und Monat 6 bewertet. Die Ergebnisse liegen zwischen 0 und 160.
|
6 Monate
|
|
Wirksamkeit bei Epilepsie
Zeitfenster: 6 Monate
|
Die Wirksamkeit der Glycerin -Phenylbutyrat -Behandlung zur Anzahl der Anfälle in den letzten 3 Monaten unter Verwendung von Patiententagebuch und Elektroenzephalogramm (EEG) für epileptische Patienten im 6. Monat im Monat 0 im Vergleich zu Monat 0.
|
6 Monate
|
|
Wirksamkeit der Lebensqualität
Zeitfenster: 3 Monate
|
Bewertung der Wirksamkeit von Glycerin -Phenylbutyrat -Behandlung zur Lebensqualität von Personen mit Polyhandicap nach 3 Monaten unter Verwendung des PolyQOL -Fragebogens 22 im Monat 0 und Monat. 3. Die Ergebnisse liegen zwischen 20 und 100.
|
3 Monate
|
|
Wirksamkeit der Lebensqualität
Zeitfenster: 6 Monate
|
Bewertung der Wirksamkeit von Glycerin -Phenylbutyrat -Behandlung zur Lebensqualität von Personen mit Polyhandicap nach 6 Monaten unter Verwendung des PolyQOL -Fragebogens im Monat 0 und Monat 6. Die Ergebnisse liegen zwischen 20 und 100.
|
6 Monate
|
Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Pascale De Lonlay, MD, PhD, Hôpital Universitaire Necker - Enfants Malades
- Studienleiter: Elise LEBIGOT, MD, PhD, CHU Bicêtre - GHU APHP Paris Saclay
- Studienleiter: Marie HULLY, MD, PhD, Hôpital Universitaire Necker - Enfants Malades
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Ferriero R, Manco G, Lamantea E, Nusco E, Ferrante MI, Sordino P, Stacpoole PW, Lee B, Zeviani M, Brunetti-Pierri N. Phenylbutyrate therapy for pyruvate dehydrogenase complex deficiency and lactic acidosis. Sci Transl Med. 2013 Mar 6;5(175):175ra31. doi: 10.1126/scitranslmed.3004986.
- Ferriero R, Brunetti-Pierri N. Phenylbutyrate increases activity of pyruvate dehydrogenase complex. Oncotarget. 2013 Jun;4(6):804-5. doi: 10.18632/oncotarget.1000. No abstract available.
- Ferriero R, Boutron A, Brivet M, Kerr D, Morava E, Rodenburg RJ, Bonafe L, Baumgartner MR, Anikster Y, Braverman NE, Brunetti-Pierri N. Phenylbutyrate increases pyruvate dehydrogenase complex activity in cells harboring a variety of defects. Ann Clin Transl Neurol. 2014 Jul;1(7):462-70. doi: 10.1002/acn3.73. Epub 2014 Jun 19.
- Ferriero R, Iannuzzi C, Manco G, Brunetti-Pierri N. Differential inhibition of PDKs by phenylbutyrate and enhancement of pyruvate dehydrogenase complex activity by combination with dichloroacetate. J Inherit Metab Dis. 2015 Sep;38(5):895-904. doi: 10.1007/s10545-014-9808-2. Epub 2015 Jan 20.
- Kolobova E, Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM. Regulation of pyruvate dehydrogenase activity through phosphorylation at multiple sites. Biochem J. 2001 Aug 15;358(Pt 1):69-77. doi: 10.1042/0264-6021:3580069.
- Strumilo S. Short-term regulation of the alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex by energy-linked and some other effectors. Biochemistry (Mosc). 2005 Jul;70(7):726-9. doi: 10.1007/s10541-005-0177-1.
- Strumilo S. Short-term regulation of the mammalian pyruvate dehydrogenase complex. Acta Biochim Pol. 2005;52(4):759-64. Epub 2005 Jul 11.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Neurologische Manifestationen
- Erkrankungen des Gehirns
- Erkrankungen des zentralen Nervensystems
- Erkrankungen des Nervensystems
- Stoffwechsel, angeborene Fehler
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Stoffwechselerkrankungen
- Neurobehaviorale Manifestationen
- Heredodegenerative Erkrankungen, Nervensystem
- Beschränkter Intellekt
- Genetische Krankheiten, X-gebunden
- Kohlenhydratstoffwechsel, angeborene Fehler
- Gehirnerkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, angeboren
- Gehirnerkrankungen, Stoffwechsel
- Pyruvatstoffwechsel, angeborene Fehler
- Mitochondriale Erkrankungen
- Angeborene, erbliche und neonatale Krankheiten und Anomalien
- Pathologische Zustände, Anzeichen und Symptome
- Ernährungs- und Stoffwechselerkrankungen
- Anzeichen und Symptome
- X-chromosomale geistige Behinderung
- Ermüdung
- Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex-Mangelkrankheit
- Antineoplastische Wirkstoffe
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Schutzmittel
- Kryoprotektive Mittel
- Glycerin -Phenylbutyrat
Andere Studien-ID-Nummern
- APHP230834
- 2024-516410-38-00 (Ctis)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .