Un essai clinique de phase II, multicentrique, prospectif et non capitatif pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du traitement de la carence en pyruvate déshydrogénase (PDH) atteints de glycérol phénybutyrate (Ravicti®) (PDH-RAVICTI)

Les carences PDH sont principalement caractérisées par l'acidose lactique primaire associée aux troubles neurologiques. Le diagnostic est suspecté en présence d'une augmentation du pyruvate et du lactate avec un rapport normal ou faible lactate / pyruvate, en particulier en période postprandiale, dans le sang et / ou le liquide céphalorachidien.

Les troubles neurologiques s'expliquent par le déficit énergétique associé à l'absence d'oxydation aérobie du glucose, leur substrat énergétique préférentiel, qui ne peut être compensé par le catabolisme des acides gras.

Le phénylbutyrate a donc été proposé pour augmenter l'activité enzymatique de PDH dans les déficits PDH, en particulier dans les cellules du patient et le modèle de souris: il a réduit la forme phosphorylée dans ces modèles et a ainsi augmenté l'activité enzymatique du complexe PDH. Le phénylbutyrate serait plus actif lorsque le déficit PDH est lié à des variantes faux-sens, et moins efficace en présence de variantes non sensationnelles, à l'exception des variantes sur le gène PDHX qui sont principalement des variantes non sens.

Le plan d'étude est de traiter ces patients atteints de glycérol phénylbutyrate (Ravicti®) 1,1 g / ml de liquide oral (ou dans un tube entéral ou une gastrostomie). Le phénylbutyrate de sodium et le glycérol phénylbutyrate sont couramment utilisés dans les maladies métaboliques héréditaires dans les maladies du cycle de l'urée, pour l'ammoniac chélatant, chez les enfants et les adultes. L'attente est d'obtenir une amélioration de la fatigue des patients et de l'invalidité neurodéveloppementale pour les patients atteints de PDH. Le phénylbutyrate empêche la kinase PDH de phosphoryler le complexe PDH, permettant au complexe de rester actif. Il agit sur différentes isoformes de la kinase PDH.