Un ensayo clínico de fase II, multicéntrico, prospectivo y no comparativo para evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento de los pacientes de deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH) con fenirirol de glicerol (Ravicti®) (PDH-RAVICTI)

Las deficiencias de PDH se caracterizan principalmente por la acidosis láctica primaria asociada con trastornos neurológicos. El diagnóstico se sospecha en presencia de un aumento de piruvato y lactato con una relación lactato/piruvato normal o baja, especialmente en el período posprandial, en la sangre y/o el líquido cefalorraquídeo.

Los trastornos neurológicos se explican por el déficit energético asociado con la ausencia de oxidación aeróbica de glucosa, su sustrato de energía preferencial, que no puede ser compensado por el catabolismo de los ácidos grasos.

Por lo tanto, se propuso que el fenilbutirato aumente la actividad enzimática de la PDH en los déficits de PDH, particularmente en las células pacientes y el modelo de ratón: ha reducido la forma fosforilada en estos modelos y, por lo tanto, aumentó la actividad enzimática del complejo PDH. El fenilbutirato sería más activo cuando el déficit PDH está vinculado a variantes sin sentido, y menos efectivo en presencia de variantes no intencionales, con la excepción de las variantes en el gen PDHX que en su mayoría son variantes sin sentido.

El plan de estudio es tratar a estos pacientes con fenilbutirato de glicerol (Ravicti®) 1.1 g/ml de líquido oral (o en tubo enteral o gastrostomía). El fenilbutirato de sodio y el fenilbutirato de glicerol se usan comúnmente en enfermedades metabólicas heredadas en enfermedades del ciclo de urea, para quelar amoníaco, en niños y adultos. La expectativa es obtener una mejora de la fatiga de los pacientes y la discapacidad del neurodesarrollo para pacientes con PDH. El fenilbutirato evita que la PDH quinasa fosforile el complejo PDH, lo que permite que el complejo permanezca activo. Actúa sobre diferentes isoformas de PDH quinasa.