En fase II, multisentrisk, prospektiv, ikke-komparativ klinisk studie for å vurdere effektiviteten og sikkerheten til behandlingen av pyruvatdehydrogenasemangel (PDH) pasienter med glyserolfenybutyrat (Ravicti®) (PDH-RAVICTI)
Dette er en fase II, multisenter, prospektiv, ikke-komparativ klinisk studie for å vurdere effektiviteten og sikkerheten til behandlingen av pyruvatdehydrogenase-mangel (PDH) pasienter med glyserolfenylbutyrat (Ravicti®).
Forsøket vil bli gjennomført med tre besøk: 3 dagers sykehusinnleggelser inkludert kliniske konsultasjoner og paramedikale prosedyrer ved måned 0 (M0), måned 3 (M3), måned 6 (M6).
Under all forskning vil AE/SAE og behandlingsoverholdelse bli registrert. Pasienter vil beholde sin vanlige behandling i løpet av studietiden: vitamin B1, ketogent kosthold, mulig anti-epileptisk og/eller dystonisk behandling (er).
Effekten på tretthet, polyhandicap, nevroutviklingsfunksjon, livskvalitet og anfallsmengde for epileptiske pasienter vil bli evaluert etter 0, 3 og 6 måneder. Biologisk balanse vil bli vurdert med regelmessig kvantifisering av PDH -mangelmarkører, laktatkonsentrasjon og aminosyreplasmakantifisering.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
PDH -mangler er hovedsakelig preget av primær melkesyreose assosiert med nevrologiske lidelser. Diagnosen mistenkes i nærvær av en økning av pyruvat og laktat med et normalt eller lavt laktat/pyruvatforhold, spesielt i postprandial periode, i blodet og/eller cerebrospinalvæsken.
Nevrologiske lidelser forklares med energiunderskuddet forbundet med fraværet av aerob oksidasjon av glukose, deres foretrukne energisubstrat, som ikke kan kompenseres ved katabolisme av fettsyrer.
Fenylbutyrat ble derfor foreslått å øke den enzymatiske aktiviteten til PDH i PDH -underskudd, spesielt i pasientceller og musemodell: den har redusert den fosforylerte formen i disse modellene og økt dermed den enzymatiske aktiviteten til PDH -komplekset. Fenylbutyrat vil være mer aktivt når PDH-underskuddet er knyttet til missense-varianter, og mindre effektive i nærvær av ikke-meningsvariant, med unntak av varianter på PDHX-genet som for det meste er ikke-fornuftige varianter.
Studieplanen er å behandle disse pasientene med glyserolfenylbutyrat (Ravicti®) 1,1 g/ml oral væske (eller i enteralt rør eller gastrostomi). Natriumfenylbutyrat og glyserolfenylbutyrat brukes ofte ved arvelige metabolske sykdommer ved ureasyklus sykdommer, for chelatering av ammoniakk, hos barn og voksne. Forventningen er å oppnå en forbedring av pasientenes tretthet og nevroutviklingsføringshemming for PDH -pasienter. Fenylbutyrat forhindrer PDH -kinase i å fosforylere PDH -komplekset, slik at komplekset kan forbli aktivt. Den virker på forskjellige isoformer av PDH -kinase.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Pascale De Lonlay, MD, PhD
- Telefonnummer: +33 01 44 49 58 52
- E-post: pascale.delonlay@aphp.fr
Studer Kontakt Backup
- Navn: Gael Plastow, Project advisor
- Telefonnummer: +33 01 44 38 18 57
- E-post: gael.plastow@aphp.fr
Studiesteder
-
-
France
-
Paris, France, Frankrike, 75015
- Rekruttering
- Hôpital Universitaire Necker - Enfants Malades
-
Ta kontakt med:
- Pascale De Lonlay, MD
- Telefonnummer: +33 01 44 49 58 52
- E-post: pascale.delonlay@aphp.fr
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inkluderingskriterier:
- Barn fra 2 til 17 år eller
- Voksen fra 18 til 25 år
Med en PDH -mangel bekreftet av molekylærbiologi:
- En klasse 4 eller 5- Missense-variant på PDHA1-genet eller
- en homozygot variant eller to blandede heterozygote varianter av klasse 4 eller 5 som er missense -varianter på PDHB- eller DLAT -gener eller
- En homozygot variant eller to blandede heterozygote varianter av klasse 4 eller 5 på PDHX-gener (inkludert ikke-fornuftige og ramskiftvarianter, og intragene slettinger
- For kvinner med fertilpensivpotensial, negativ BHCG og effektiv prevensjonsmetode (seksuell avholdenhet, hormonell prevensjon som inneholder etinylestradiol og levonorgestrel, intrauterin enhet eller hormonfrigjørende system, cap, membran eller svamp med spermicid, kondom) til 30 dager etter studiet. For hann, en effektiv prevensjonsmetode (seksuell avholdenhet, kondom) til 30 dager etter studien slutt
- Underskrift av samtykke fra den juridiske representanten
- Mottaker av en trygghetsdekning (tilknyttet eller berettiget)
Eksklusjonskriterier:
- Pasient med E3 -mangel på grunn av patogen mutasjon i DLD -gen
- Mannlig pasient med en klasse 4 eller 5 ikke-sansvariant på PDHA1, PDHB eller DLAT-genet
- Behandlingsendring i løpet av de siste tre månedene før inkludering (ketogen kosthold og/eller B1 -vitamin)
- Overfølsomhet for glyserolfenylbutyrat eller til noen av hjelpestoffene
- Ingen sykdommer som krever glyserolfenylbutyrat (hyperammonemi på grunn av ureasyklus sykdom eller annen etiologi)
- Gravide eller ammende kvinner
- Deltakelse til en annen klinisk studie på medisiner for menneskelig bruk
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Glycerol fenylbutyratbehandling
Pasientene vil muntlig ta en dose på 200 mg/kg/dag tre ganger om dagen under måltider: frokost, lunsj eller ettermiddagsnacks og spisestue i 6 måneder. Spørreskjemaer vil bli besvart av foreldre eller pasientens juridiske verge. Et ekstra sykehusbesøk à 3 måneder etter behandlingsstart vil bli gjennomført med 6 blodtegning |
Pasientene vil muntlig ta en dose på 200 mg/kg/dag tre ganger om dagen under måltider: frokost, lunsj eller ettermiddagsnacks og spisestue i 6 måneder.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Effektivitet på tretthet etter 6 måneder
Tidsramme: 6 måneder
|
Effekten av glyserolfenylbutyratbehandling på utmattelse etter 6 måneder vil bli evaluert av den pediatriske livskvaliteten på livet multidimensjonal utmattelsesskala (PedSQL MFS) ved måned 0 og måned 6. Resultatene varierer fra 0 til 72.
|
6 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Effektivitet på den biologiske balansen
Tidsramme: 3 måneder
|
Evaluering av effekten av glyserolfenylbutyratbehandling på den biologiske balansen ved kvantifisering av reduksjonen i pyruvatkonsentrasjon, markør for PDH -mangel og laktatkonsentrasjon (poengredoks utførte før og etter 3 måltider), og kvantifisering av aminosyrer i plasma)
|
3 måneder
|
|
Effektivitet på den biologiske balansen
Tidsramme: 6 måneder
|
Evaluering av effekten av glyserolfenylbutyratbehandling på den biologiske balansen ved kvantifisering av reduksjonen i pyruvatkonsentrasjon, markør for PDH -mangel og laktatkonsentrasjon (poengredoks utførte før og etter 3 måltider), og kvantifisering av aminosyrer i plasma)
|
6 måneder
|
|
Behandlingstoleranse
Tidsramme: 3 måneder
|
Glycerol fenylbutyratbehandlingstoleransevurdering etter 3 måneder [allergi, bivirkninger, aminosyrekromatografi (glutamin og andre aminosyrenivåer) i plasma].
|
3 måneder
|
|
Behandlingstoleranse
Tidsramme: 6 måneder
|
Glycerol fenylbutyratbehandlingstoleransevurdering etter 6 måneder [allergi, bivirkninger, aminosyrekromatografi (glutamin og andre aminosyrenivåer) i plasma].
|
6 måneder
|
|
Behandlingsoverholdelse
Tidsramme: 3 måneder
|
Glycerol fenylbutyratbehandlingsoverholdelsesvurdering etter 3 måneder.
|
3 måneder
|
|
Behandlingsoverholdelse
Tidsramme: 6 måneder
|
Glycerol fenylbutyratbehandlingsoverholdelsesvurdering etter 6 måneder.
|
6 måneder
|
|
Effektivitet på tretthet etter 3 måneder
Tidsramme: 3 måneder
|
Effekten av glyserolfenylbutyratbehandling på utmattelse etter 3 måneder vil bli evaluert av den pediatriske livskvaliteten på livet multidimensjonal utmattelsesskala (Pedsql MFS) ved måned 0 og måned 3. Resultatene varierer fra 0 til 72.
|
3 måneder
|
|
Effektivitet på polyhandicap
Tidsramme: 6 måneder
|
Effekten av glyserolfenylbutyratbehandling på polyhandicap, vil bli evaluert av polyhandicap alvorlighetsskala på måned 0 og måned 6, utført av en psykomotrikiker, en fysioterapeut eller en medisinsk lege.
Resultatene varierer fra 0 til 93.
|
6 måneder
|
|
Effektivitet på nevroutviklingsfunksjon
Tidsramme: 6 måneder
|
Effekten av glyserolfenylbutyratbehandling på nevroutviklingsfunksjoner vil bli evaluert ved et semistrukturert intervju med Vineland Adaptive Behaviour Scales Second Edition (VABS-II) 20 ved måned 0 og måned 6. Resultater varierer fra 0 til 160.
|
6 måneder
|
|
Effektivitet på epilepsi
Tidsramme: 6 måneder
|
Effekten av glyserolfenylbutyratbehandling på antall anfall i løpet av de siste tre månedene ved bruk av pasientdagbok, og elektroencefalogram (EEG) for epileptiske pasienter i måned 6 sammenlignet med måned 0.
|
6 måneder
|
|
Effektivitet på livskvalitet
Tidsramme: 3 måneder
|
Evaluering av effekten av glyserolfenylbutyratbehandling på livskvalitet av personer med polyhandicap etter 3 måneder vurdert ved å bruke Polyqol -spørreskjemaet 22 ved måned 0 og måned 3. Resultatene varierer fra 20 til 100.
|
3 måneder
|
|
Effektivitet på livskvalitet
Tidsramme: 6 måneder
|
Evaluering av effekten av glyserolfenylbutyratbehandling på livskvalitet av personer med polyhandicap etter 6 måneder vurdert ved å bruke Polyqol -spørreskjemaet i måned 0 og måned 6. Resultatene varierer fra 20 til 100.
|
6 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Pascale De Lonlay, MD, PhD, Hôpital Universitaire Necker - Enfants Malades
- Studieleder: Elise LEBIGOT, MD, PhD, CHU Bicêtre - GHU APHP Paris Saclay
- Studieleder: Marie HULLY, MD, PhD, Hôpital Universitaire Necker - Enfants Malades
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Ferriero R, Manco G, Lamantea E, Nusco E, Ferrante MI, Sordino P, Stacpoole PW, Lee B, Zeviani M, Brunetti-Pierri N. Phenylbutyrate therapy for pyruvate dehydrogenase complex deficiency and lactic acidosis. Sci Transl Med. 2013 Mar 6;5(175):175ra31. doi: 10.1126/scitranslmed.3004986.
- Ferriero R, Brunetti-Pierri N. Phenylbutyrate increases activity of pyruvate dehydrogenase complex. Oncotarget. 2013 Jun;4(6):804-5. doi: 10.18632/oncotarget.1000. No abstract available.
- Ferriero R, Boutron A, Brivet M, Kerr D, Morava E, Rodenburg RJ, Bonafe L, Baumgartner MR, Anikster Y, Braverman NE, Brunetti-Pierri N. Phenylbutyrate increases pyruvate dehydrogenase complex activity in cells harboring a variety of defects. Ann Clin Transl Neurol. 2014 Jul;1(7):462-70. doi: 10.1002/acn3.73. Epub 2014 Jun 19.
- Ferriero R, Iannuzzi C, Manco G, Brunetti-Pierri N. Differential inhibition of PDKs by phenylbutyrate and enhancement of pyruvate dehydrogenase complex activity by combination with dichloroacetate. J Inherit Metab Dis. 2015 Sep;38(5):895-904. doi: 10.1007/s10545-014-9808-2. Epub 2015 Jan 20.
- Kolobova E, Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM. Regulation of pyruvate dehydrogenase activity through phosphorylation at multiple sites. Biochem J. 2001 Aug 15;358(Pt 1):69-77. doi: 10.1042/0264-6021:3580069.
- Strumilo S. Short-term regulation of the alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex by energy-linked and some other effectors. Biochemistry (Mosc). 2005 Jul;70(7):726-9. doi: 10.1007/s10541-005-0177-1.
- Strumilo S. Short-term regulation of the mammalian pyruvate dehydrogenase complex. Acta Biochim Pol. 2005;52(4):759-64. Epub 2005 Jul 11.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Nevrologiske manifestasjoner
- Hjernesykdommer
- Sykdommer i sentralnervesystemet
- Sykdommer i nervesystemet
- Metabolisme, medfødte feil
- Genetiske sykdommer, medfødte
- Metabolske sykdommer
- Nevroatferdsmanifestasjoner
- Heredodegenerative lidelser, nervesystemet
- Intellektuell funksjonshemming
- Genetiske sykdommer, X-linked
- Karbohydratmetabolisme, medfødte feil
- Hjernesykdommer, metabolske, medfødte
- Hjernesykdommer, metabolske
- Pyruvatmetabolisme, medfødte feil
- Mitokondrielle sykdommer
- Medfødte, arvelige og neonatale sykdommer og abnormiteter
- Patologiske tilstander, tegn og symptomer
- Ernæringsmessige og metabolske sykdommer
- Tegn og symptomer
- X-Linked Intellectual Disability
- Utmattelse
- Pyruvat Dehydrogenase Complex Deficiency Disease
- Antineoplastiske midler
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Beskyttende agenter
- Kryobeskyttende midler
- Glyserolfenylbutyrat
Andre studie-ID-numre
- APHP230834
- 2024-516410-38-00 (Ctis)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .