Disitamab-vedotiini yhdistettynä IVonescimabiin sisplatiinissa, joka ei ole kelvollinen lihas-invasiivinen virtsarakon syöpä (DIVON)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vapaaehtoisesti suostut osallistumaan tutkimukseen ja allekirjoittamaan tietoinen suostumuslomake.
2. Mies tai nainen, ≥18 -vuotias.
3. Odotettu eloonjääminen ≥12 viikkoa.
4. Patologisesti vahvistettu lihas-invasiivinen virtsarakon uroteelikarsinooma (MIBC), primaarisen patologisen komponentin ollessa uroteelikarsinooma ≥ 50%, eikä ylempi virtsateiden uroteelikarsinooma.
5. Kliininen vaihe (CT2-T4A, N0-1, M0) ilman etäisyyden etäpesäkkeitä kuvantamalla.
6. Urologin arvioinnin perusteella kohde pystyy sietävän transuretraalisen resektion ja radikaalin kystektomian.
7. Ei aikaisempaa immunoterapiaa, kohdennettua terapiaa tai biologista terapiaa MIBC: lle. Sisplatiini-kelvottomia potilaita voidaan ilmoittautua.
8. Sisplatiinin kemoterapia-intoleranssi/ei-palkittu (määritelty CRCL: ksi <60 ml/min, ≥2-luokan kuulon heikkeneminen, ≥2-luokan perifeerinen neuropatia, ECOG-suorituskyvyn tila 2).
9. Tutkijan vahvistama HER2-lauseke: IHC 1+, 2+ tai 3+.
10. ECOG-suorituskyvyn tila 0-2.

11. Riittävä sydän-, luuydin-, maksa- ja munuaistoiminta seuraavat parametrit, jotka täyttävät kriteerit 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (normaalit arvot perustuvat kliiniseen tutkimuskeskukseen):

    • Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50%;
    • Hemoglobiini ≥9 g/dl;
    • Absoluuttinen neutrofiilimääritys (ANC) ≥1,5 × 10^9/l;
    • Verihiutaleiden määrä ≥90 × 10^9/L;
    • Bilirubiini ≤1,5 ​​-kertainen normaalin yläraja (ULN);
    • Alt ja AST ≤2,5 × ULN (ALT, AST ≤5 × ULN potilailla, joilla on maksan etäpesäke);
    • Seerumin kreatiniini ≤2,0 × ULN tai arvioitu kreatiniinipuhde (CRCL) ≥30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan perusteella;
    • Virtsaproteiini <2+ tai 24 tunnin virtsaproteiini <1,0 g;
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5 ​​x uln.
12. Naisten koehenkilöiden on oltava kirurgisesti steriilejä, postmenopausaalisia tai suostuneet käyttämään vähintään yhtä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymuotoa tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan hoitojakson jälkeen (esim. Kirohiutalaite, ehkäisypillerit tai kondomit). Negatiivinen raskaustesti on vahvistettava 7 päivän kuluessa ennen tutkimuksen ilmoittautumista, ja koehenkilöt eivät saa olla imettäviä. Miesten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään ainakin yhtä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymuotoa tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan hoitojakson jälkeen.
13. Halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimus- ja seurantamenettelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi systeeminen kasvaimenvastainen hoito, lukuun ottamatta sisplatiinia, kuten kohdennettu terapia, immunoterapia tai biologinen terapia, ennen tutkimuslääkityksen alkamista.
2. Suuri leikkaus 4 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkityksen alkamista.

3. Positiiviset seerumin virologiatestit (perustuvat tutkimuskeskuksen normaaliin arvoihin):

   • HBsAg tai HBCAB -positiivinen, positiivisella HBV -DNA -kopionumerolla.
   • Positiivinen HCVAB (vain jos HCV RNA PCR -koe on negatiivinen, kohde voi olla kelvollinen).
   • Positiivinen hivab.
4. Elävien rokotteiden vastaanottaminen 4 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkityksen alkamista tai suunnitelmia saada rokotteita tutkimuksen aikana (lukuun ottamatta Covid-19-rokotetta).
5. Sydämen vajaatoiminta luokitellaan NYHA -luokkaan 3 tai korkeammaksi.
6. Tunnetut keskushermoston etäpesäkkeet.
7. Vakavat valtimo- tai laskimotromboosit tai sydän- ja verisuonitapahtumat, kuten syvän laskimotromboosi, keuhkoembolia, aivoinfarkti, aivoverenvuoto, sydäninfarkti jne. 1 vuoden kuluessa ennen tutkimuslääkettä. Lukuun ottamatta oireettomia lacunar -infarkteja, jotka eivät vaadi kliinistä interventiota.
8. Aktiiviset tai progressiiviset infektiot, jotka vaativat systeemistä hoitoa, kuten aktiivinen tuberkuloosi.
9. Systeemiset sairaudet, joita ei ole hyvin hallittu, tutkija, mukaan lukien diabetes, verenpaine, maksakirroosi, interstitiaalinen keuhkosairaus, obstruktiivinen keuhkosairaus jne.
10. Vakavien verenvuotohäiriöiden tai hyytymishäiriöiden historia.
11. Maha-suolikanavan perforoinnin tai fistulin historia, joka liittyy anti-VEGF-hoitoon; Ruoansulatuskanavan perforointi, fistula tai vatsan sisäinen paise 3 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
12. Ruokatorven tai mahalaukun varsien, vakavien haavaumien, parantamattomien haavojen, maha-suolikanavan perforoinnin, fistulien, suolen tukkeutumisen, vatsan sisäisen paiseen, akuutin maha-suolikanavan verenvuodon, laajan suolen resektion (osittaisen paksusuolen resektion tai laajan pienen suolan resektion kanssa kroonisella ripulla), Crohnin taudin, haavaumaisen verhouksen tai pitkäaikaisen verhoa tai pitkään. ensimmäinen annos.
13. Parannattomat tai huonosti parantavat haavat, aktiiviset haavaumat.
14. Kuvantaminen tai kliininen näyttö nykyisestä maha -suolikanavan tukkeutumisesta, mukaan lukien osittainen tukkeuma.
15. Aikaisemman kasvaimenvastaisen hoidon myrkyllisyyden epätäydellinen ratkaisu, joka on määritelty palata NCI CTCAE V5.0 -luokkaan 0 tai 1 toksisuuteen.
16. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa (esim. Immunosuppressiivisia aineita, kortikosteroideja tai immunomodulaattoreita) ennen tutkimuslääkityksen alkamista. Liittyvän korvaavan hoidon käyttö (esim. Kilpirauhashormoni, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) sallitaan.

17. Kaikkien muiden pahanlaatuisten kasvainten historia viimeisen viiden vuoden aikana, lukuun ottamatta seuraavaa:

    • Pahanlaatuisten kasvainten odotetaan parantavan hoidon jälkeen (mukaan lukien, mutta rajoittumatta täysin hoidetulle kilpirauhassyövälle, kohdunkaulan karsinooma in situ, pohja- tai oksasolujen ihosyöpä tai rintakanavan karsinooma in situ, jota hoidetaan radikaalilla leikkauksella).
18. Allogeenisen hematopoieettisen kantasolujen siirron tai elinsiirron historia.
19. Aikaisemmat käsittely PD- (L) 1-estäjillä tai muilla vasta-aineluun konjugaateilla.
20. Tunnetut allergiat rekombinantti-humanisoiduille anti-Her2-monoklonaalisille vasta-aineille MMAE-konjugaatit, PD-1/L1-monoklonaaliset vasta-aineet, VEGF-vasta-aineet, muut monoklonaaliset vasta-aineet tai niiden komponentit.
21. Raskaana tai imettäviä naisia.
22. Muu tauti, aineenvaihdunta poikkeavuudet, epänormaali fysikaalinen tutkimus tai laboratoriohavainnot, jotka tutkijan arvioinnissa voi viitata tilaan, joka ei sovellu huumeiden käyttöön tai voi vaikuttaa tutkimuksen tulosten tulkintaan tai asettaa potilaalle korkean riskin.
23. Arvioitu tutkimusprotokollan noudattamatta jättäminen.