VEDOTINA DISITAMAB COMBIETO CON IVONESCIMAB nel carcinoma della vescica invasiva muscolare non ammissibile al cisplatino (DIVON)

Criteri di inclusione:

1. Accetta volontariamente di partecipare allo studio e firmare un modulo di consenso informato.
2. Maschio o femmina, di età ≥18 anni.
3. Sopravvivenza prevista ≥12 settimane.
4. Carcinoma uroteliale della vescica muscolare patologicamente confermata (MIBC), con il componente patologico primario che è carcinoma uroteliale ≥50%e nessun carcinoma uroteliale del tratto urinario superiore.
5. Staging clinico (CT2-T4A, N0-1, M0) senza metastasi distanti come valutato dall'imaging.
6. Sulla base della valutazione dell'urologo, il soggetto è in grado di tollerare la resezione transuretrale e la cistectomia radicale.
7. Nessuna immunoterapia precedente, terapia mirata o terapia biologica per MIBC. I pazienti non ammissibili al cisplatino possono essere arruolati.
8. Intolleranza/non idoneità chemioterapia con cisplatino (definita come CRCL <60 ml/min, deficit uditivo di livello ≥2, neuropatia periferica di livello ≥2, stato di prestazione ECOG di 2).
9. Espressione HER2 confermata dagli investigatori: IHC 1+, 2+ o 3+.
10. Stato delle prestazioni ECOG 0-2.

11. Funzione cardiaca, midollo osseo, fegato e renale adeguati, con i seguenti parametri che soddisfano i criteri entro 7 giorni prima della prima dose di farmaco di studio (valori normali basati sul centro di sperimentazione clinica):

    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%;
    • Emoglobina ≥9 g/dl;
    • Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥1,5 × 10^9/L;
    • Conta piastrinica ≥90 × 10^9/L;
    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore di normale (ULN);
    • ALT e AST ≤2,5 × ULN (ALT, AST ≤5 × ULN per pazienti con metastasi epatica);
    • Creatinina sierica ≤2,0 × ULN o clearance di creatinina stimata (CRCL) ≥30 ml/min basato sulla formula Cockcroft-Gault;
    • Proteina di urina <2+ o proteina di urina 24 ore su 24 <1,0 g;
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤1,5 ​​× ULN.
12. I soggetti femminili devono essere chirurgicamente sterili, postmenopausali o accettare di utilizzare almeno una forma di contraccezione accettata dal punto di vista medico durante lo studio e per 6 mesi dopo il periodo di trattamento (ad es. Dispositivo intrauterino, pillole per il controllo delle nascite o preservativi). Un test di gravidanza negativo deve essere confermato entro 7 giorni prima dell'iscrizione allo studio e i soggetti non devono essere allattanti. I soggetti maschi devono accettare di utilizzare almeno una forma di contraccezione accettata dal punto di vista medico durante lo studio e per 6 mesi dopo il periodo di trattamento.
13. Disposto e in grado di rispettare le procedure di studio e di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Il precedente trattamento antitumorale sistemico, diverso dal cisplatino, come terapia mirata, immunoterapia o terapia biologica, prima dell'inizio del farmaco di studio.
2. Intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dell'inizio dei farmaci di studio.

3. Test di virologia sierica positiva (basati sui valori normali del centro di studio):

   • HBSAG o HBCAB positivo, con numero di copia del DNA HBV positivo.
   • HCVAB positivo (solo se il test PCR RNA HCV è negativo, il soggetto può essere ammissibile).
   • Hivab positivo.
4. Ricevuta di vaccini vivi entro 4 settimane prima dell'inizio dei farmaci di studio o dei piani per ricevere eventuali vaccini durante lo studio (ad eccezione del vaccino COVID-19).
5. Insufficienza cardiaca classificata come NYHA Classe 3 o superiore.
6. Metastasi del sistema nervoso centrale conosciute.
7. Trombosi arteriosa o venosa grave o eventi cardiovascolari come trombosi vena profonda, embolia polmonare, infarto cerebrale, emorragia cerebrale, infarto miocardico, ecc., Entro 1 anno prima del farmaco dello studio. Esclusi gli infarzioni di lacunare asintomatiche che non richiedono un intervento clinico.
8. Infezioni attive o progressive che richiedono un trattamento sistemico, come la tubercolosi attiva.
9. Malattie sistemiche non ben controllate, come determinate dallo investigatore, tra cui diabete, ipertensione, cirrosi epatica, malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare ostruttiva, ecc.
10. Storia di gravi disturbi sanguinanti o anomalie della coagulazione.
11. Storia di perforazione gastrointestinale o fistola correlata alla terapia anti-VEGF; Perforazione gastrointestinale, fistola o ascesso intra-addominale entro 3 mesi prima della prima dose.
12. Storia di varici esofagee o gastriche, ulcere gravi, ferite non guarite, perforazione gastrointestinale, fistole, ostruzione intestinale, ascesso intra-addominale, sanguinamento gastrointestinale acuto, resezione da crollo estesa (crollo crollo crollo) Diarrea entro 6 mesi prima della prima dose.
13. Ferite non guarite o scarsamente curative, ulcere attive.
14. Imaging o evidenza clinica dell'attuale ostruzione gastrointestinale, incluso l'ostruzione parziale.
15. Risoluzione incompleta della tossicità del trattamento antitumorale precedente, definita come mancata ritorno alla tossicità NCI CTCAE V5.0 Grado 0 o 1.
16. Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico (ad es. Agenti immunosoppressori, corticosteroidi o immunomodulatori) prima dell'inizio del farmaco di studio. È consentito l'uso della relativa terapia sostitutiva (ad es. Ormone tiroideo, insulina o terapia di sostituzione di corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria).

17. Storia di qualsiasi altro tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione dei seguenti:

    • I tumori maligni dovrebbero essere curati dopo il trattamento (inclusi ma non limitati a carcinoma tiroideo completamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma della pelle a cellule basali o squamose o carcinoma duttale al seno in situ trattato con chirurgia radicale).
18. Storia del trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche o del trapianto di organi.
19. Trattamento precedente con inibitori PD- (L) 1 o altri coniugati di anticorpi.
20. Allergie conosciute agli anticorpi monoclonali umanizzati ricombinanti coniugati MMAE anti-HER2, anticorpi monoclonali PD-1/L1, anticorpi VEGF, altri anticorpi monoclonali o loro componenti.
21. Donne incinte o allattanti.
22. Qualsiasi altra malattia, anomalie metaboliche, esame fisico anormale o risultati di laboratorio che, a giudizio dell'investigatore, possono indicare una condizione che non è adatta per l'uso di droghe dello studio o può influire sull'interpretazione dei risultati dello studio o posizionare il paziente ad alto rischio.
23. Non conformità stimata con il protocollo di studio.