Disitamab vedotina combinada com monescimabe no câncer de bexiga invasiva ao músculo invasivo da cisplatina (DIVON)

Critérios de inclusão:

1. Concordo voluntariamente em participar do estudo e assinar um formulário de consentimento informado.
2. Masculino ou feminino, com idade ≥ 18 anos.
3. Sobrevivência esperada ≥ 12 semanas.
4. Patologicamente confirmou o carcinoma urotelial da bexiga invasiva do músculo (MIBC), com o componente patológico primário sendo carcinoma urotelial ≥50%e nenhum carcinoma urotelial do trato urinário superior.
5. Estadiamento clínico (CT2-T4A, N0-1, M0) sem metástase distante, conforme avaliado por imagem.
6. Com base na avaliação do urologista, o sujeito é capaz de tolerar ressecção transuretral e cistectomia radical.
7. Nenhuma imunoterapia prévia, terapia direcionada ou terapia biológica para MIBC. Pacientes que ingressam por cisplatina podem ser incluídos.
8. Intolerância/não elegibilidade da quimioterapia com cisplatina (definida como CRCL <60 mL/min, comprometimento auditivo de ≥ 2 graus, neuropatia periférica de ≥ 2 grau, status de desempenho de ECOG de 2).
9. Expressão HER2 confirmada pelo investigador: IHC 1+, 2+ ou 3+.
10. Status de desempenho do ECOG 0-2.

11. Função cardíaca adequada, medula óssea, fígado e renal, com os seguintes parâmetros atendendo aos critérios dentro de 7 dias antes da primeira dose de medicamento de estudo (valores normais baseados no centro de ensaios clínicos):

    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%;
    • Hemoglobina ≥9 g/dL;
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10^9/L;
    • Contagem de plaquetas ≥90 × 10^9/L;
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (ULN);
    • ALT e AST ≤2,5 × ULN (ALT, AST ≤5 × ULN para pacientes com metástase hepática);
    • Creatinina sérica ≤2,0 × ULN ou depuração estimada de creatinina (CRCL) ≥30 ml/min com base na fórmula Cockcroft-Gault;
    • Proteína urina <2+ ou proteína urina 24 horas <1,0g;
    • Relação normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤1,5 ​​× ULN.
12. As mulheres devem ser cirurgicamente estéreis, na pós -menopausa ou concordar em usar pelo menos uma forma de contracepção aceita médica durante o estudo e por 6 meses após o período de tratamento (por exemplo, dispositivo intra -uterino, pílulas anticoncepcionais ou preservativos). Um teste negativo de gravidez deve ser confirmado dentro de 7 dias antes da matrícula do estudo, e os indivíduos não devem estar amamentando. Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar pelo menos uma forma de contracepção aceita médica durante o estudo e por 6 meses após o período de tratamento.
13. Disposto e capaz de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.

Critérios de exclusão:

1. Tratamento antitumoral sistêmico prévio, exceto a cisplatina, como terapia direcionada, imunoterapia ou terapia biológica, antes do início da medicação do estudo.
2. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo.

3. Testes de virologia sérica positiva (com base nos valores normais do centro de estudo):

   • HBSAG ou HBCAB positivo, com número positivo de cópia de DNA do HBV.
   • HCVAB positivo (apenas se o teste de PCR de RNA do HCV for negativo, o sujeito poderá ser elegível).
   • Hivabe positivo.
4. Recebimento de vacinas vivas dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo ou planeja receber vacinas durante o estudo (exceto a vacina covid-19).
5. Insuficiência cardíaca classificada como NYHA Classe 3 ou superior.
6. Metástases conhecidas do sistema nervoso central.
7. Trombose arterial ou venosa graves, ou eventos cardiovasculares, como trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, hemorragia cerebral, infarto do miocárdio, etc., dentro de 1 ano antes do medicamento do estudo. Excluindo infartos lacunares assintomáticos que não requerem intervenção clínica.
8. Infecções ativas ou progressivas que requerem tratamento sistêmico, como tuberculose ativa.
9. Doenças sistêmicas que não são bem controladas, conforme determinado pelo investigador, incluindo diabetes, hipertensão, cirrose hepática, doença pulmonar intersticial, doença pulmonar obstrutiva, etc.
10. História de transtornos graves de sangramento ou anormalidades de coagulação.
11. História da perfuração gastrointestinal ou fístula relacionada à terapia anti-VEGF; Perfuração gastrointestinal, fístula ou abscesso intra-abdominal dentro de 3 meses antes da primeira dose.
12. History of esophageal or gastric varices, severe ulcers, unhealed wounds, gastrointestinal perforation, fistulas, bowel obstruction, intra-abdominal abscess, acute gastrointestinal bleeding, extensive bowel resection (partial colon resection or extensive small bowel resection with chronic diarrhea), Crohn's disease, ulcerative colitis, or long-term chronic diarréia dentro de 6 meses antes da primeira dose.
13. Feridas não cicatrizadas ou mal curativas, úlceras ativas.
14. Imagem ou evidência clínica de obstrução gastrointestinal atual, incluindo obstrução parcial.
15. Resolução incompleta da toxicidade anterior do tratamento antitumoral, definida como falha em retornar à toxicidade do NCI CTCAE v5.0 grau 0 ou 1.
16. Doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico (por exemplo, agentes imunossupressores, corticosteróides ou imunomoduladores) antes do início do medicamento do estudo. É permitido o uso da terapia de reposição relacionada (por exemplo, hormônio da tireóide, insulina ou terapia de reposição de corticosteróides fisiológicos para insuficiência adrenal ou hipofisária).

17. História de outros tumores malignos nos últimos 5 anos, exceto o seguinte:

    • Os tumores malignos que se esperavam ser curados após o tratamento (incluindo, entre outros, câncer de tireóide totalmente tratado, carcinoma cervical in situ, câncer de pele de células basais ou escamosas ou carcinoma ductal mamário in situ tratado com cirurgia radical).
18. História do transplante de células -tronco hematopoiéticas alogênicas ou transplante de órgão.
19. Tratamento prévio com inibidores de Pd- (l) 1 ou outros conjugados de drogas de anticorpos.
20. Alergias conhecidas a anticorpos monoclonais humanizados anti-HER2 recombinantes conjugados, anticorpos monoclonais PD-1/L1, anticorpos VEGF, outros anticorpos monoclonais ou seus componentes.
21. Mulheres grávidas ou amamentando.
22. Qualquer outra doença, anormalidades metabólicas, exame físico anormal ou descobertas laboratoriais que, no julgamento do investigador, podem indicar uma condição que não é adequada para o uso de medicamentos do estudo ou pode afetar a interpretação dos resultados do estudo ou colocar o paciente em alto risco.
23. Não conformidade estimada com o protocolo do estudo.