Disitamab vedotine gecombineerd met ivonescimab bij cisplatine-onvoorwaardelijke spierinvasieve blaaskanker (DIVON)

Inclusiecriteria:

1. Gemachtig om mee te nemen om deel te nemen aan het onderzoek en een geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen.
2. Mannelijk of vrouwelijk, ≥18 jaar oud.
3. Verwachte overleving ≥ 12 weken.
4. Pathologisch bevestigde spierinvasief blaas urotheliaal carcinoom (MIBC), waarbij de primaire pathologische component urotheliaal carcinoom ≥50%is, en geen urotheliaal carcinoom van de bovenste urinewegen.
5. Klinische enscenering (CT2-T4A, N0-1, M0) zonder verre metastase zoals geëvalueerd door beeldvorming.
6. Op basis van de beoordeling van de uroloog kan het onderwerp transurethrale resectie en radicale cystectomie verdragen.
7. Geen eerdere immunotherapie, gerichte therapie of biologische therapie voor MIBC. Cisplatine-kondigbare patiënten kunnen worden ingeschreven.
8. Cisplatine chemotherapie-intolerantie/niet-in aanmerking komen (gedefinieerd als CRCL <60 ml/min, ≥2-grade gehoorstoornissen, ≥2-grade perifere neuropathie, ECOG-prestatiestatus van 2).
9. Onderzoeker bevestigde Her2-expressie: IHC 1+, 2+ of 3+.
10. ECOG-prestatiestatus 0-2.

11. Adequate hart-, beenmerg-, lever- en nierfunctie, waarbij de volgende parameters voldoen aan de criteria binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicijn (normale waarden op basis van het klinische proefcentrum):

    • Linker ventriculaire ejectiefractie ≥50%;
    • Hemoglobine ≥9 g/dl;
    • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5 × 10^9/l;
    • Ploedplaatjestelling ≥90 × 10^9/l;
    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (uln);
    • ALT en AST ≤2,5 × uln (Alt, AST ≤5 × uln voor patiënten met levermetastase);
    • Serumcreatinine ≤2,0 × uln of geschatte creatinine-klaring (CRCL) ≥30 ml/min op basis van de Cockcroft-Gault-formule;
    • Urine-eiwit <2+ of 24-uur urine-eiwit <1,0 g;
    • Internationale genormaliseerde verhouding (INR) en geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 ​​× uln.
12. Vrouwelijke proefpersonen moeten chirurgisch steriel, postmenopauzaal zijn, of ermee instemmen om ten minste één medisch geaccepteerde vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de behandelingsperiode (bijv. Intra -uteriene apparaat, anticonceptiepillen of condooms). Een negatieve zwangerschapstest moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving worden bevestigd en proefpersonen mogen niet borstvoeding geven. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om ten minste één medisch geaccepteerde vorm van anticonceptie tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de behandelingsperiode te gebruiken.
13. Bereid en in staat om te voldoen aan de studie- en vervolgprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere systemische antitumorbehandeling, anders dan cisplatine, zoals gerichte therapie, immunotherapie of biologische therapie, vóór het begin van studiemedicatie.
2. Grote chirurgie binnen 4 weken voorafgaand aan het begin van studiemedicatie.

3. Positieve serumvirologietests (gebaseerd op normale waarden van het studiecentrum):

   • HBSAG of HBCAB positief, met positief HBV -DNA -kopie -nummer.
   • Positieve HCVAB (alleen als HCV RNA PCR -test negatief is, kan het onderwerp in aanmerking komen).
   • Positief hivab.
4. Ontvangst van levende vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan het begin van studiemedicatie of plannen om tijdens het onderzoek vaccins te ontvangen (behalve het COVID-19-vaccin).
5. Hartfalen geclassificeerd als NYHA Klasse 3 of hoger.
6. Bekende metastasen in het centrale zenuwstelsel.
7. Ernstige arteriële of veneuze trombose, of cardiovasculaire gebeurtenissen zoals diepe veneuze trombose, longembolie, cerebrale infarct, cerebrale bloeding, myocardinfarct, etc., binnen 1 jaar vóór de studiemedicatie. Exclusief asymptomatische lacunar -infarcten die geen klinische interventie vereisen.
8. Actieve of progressieve infecties die systemische behandeling vereisen, zoals actieve tuberculose.
9. Systemische ziekten die niet goed worden gecontroleerd, zoals bepaald door de onderzoeker, inclusief diabetes, hypertensie, levercirrose, interstitiële longziekte, obstructieve longziekte, enz.
10. Geschiedenis van ernstige bloedingsstoornissen of coagulatieafwijkingen.
11. Geschiedenis van gastro-intestinale perforatie of fistel gerelateerd aan anti-VEGF-therapie; Gastro-intestinale perforatie, fistel of intra-abdominaal abces binnen 3 maanden vóór de eerste dosis.
12. Geschiedenis van slokdarm- of maagvarices, ernstige zweren, niet-gewonden, mastro-intestinale perforatie, fistulas, darmobstructie, intra-abdominaal abces, acute gastro-intestinale bloedingen, uitgebreide darmresectie (gedeeltelijke colon resectie met chronische diaarrische ziektekolitis, ulceratieve colitis, ulceratieve colitis, ulceratieve colitis, ulceratieve colitis, ulceratief diarree binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.
13. Niet-genezende of slecht genezende wonden, actieve zweren.
14. Beeldvorming of klinisch bewijs van huidige gastro -intestinale obstructie, inclusief gedeeltelijke obstructie.
15. Onvolledige resolutie van eerdere antitumorbehandelingstoxiciteit, gedefinieerd als falen om terug te keren naar NCI CTCAE V5.0 Grade 0 of 1 toxiciteit.
16. Actieve auto -immuunziekte waarvoor systemische behandeling vereist (bijv. Immunosuppressiva, corticosteroïden of immunomodulatoren) voorafgaand aan het begin van studiemedicatie. Het gebruik van gerelateerde vervangingstherapie (bijvoorbeeld schildklierhormoon, insuline of fysiologische corticosteroïde vervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse -insufficiëntie) is toegestaan.

17. Geschiedenis van andere kwaadaardige tumoren in de afgelopen 5 jaar, behalve het volgende:

    • Kwaadaardige tumoren die naar verwachting worden genezen na de behandeling (inclusief maar niet beperkt tot volledig behandelde schildklierkanker, cervicaal carcinoom in situ, basale of plaveiselcelhuidkanker of borstductaal carcinoom in situ behandeld met radicale chirurgie).
18. Geschiedenis van allogene hematopoietische stamceltransplantatie of orgaantransplantatie.
19. Eerdere behandeling met PD- (L) 1-remmers of andere conjugaten met antilichaam-geneesmiddelen.
20. Bekende allergieën voor recombinant gehumaniseerde anti-Her2 monoklonaal antilichaam MMAE-conjugaten, PD-1/L1 monoklonale antilichamen, VEGF-antilichamen, andere monoklonale antilichamen of hun componenten.
21. Zwangere of borstvoederende vrouwen.
22. Elke andere ziekte, metabole afwijkingen, abnormaal lichamelijk onderzoek of laboratoriumbevindingen die naar het oordeel van de onderzoeker kunnen wijzen op een aandoening die niet geschikt is voor het gebruik van drugs voor studies of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan beïnvloeden, of de patiënt op een hoog risico kan plaatsen.
23. Geschatte niet-naleving van het studieprotocol.