Disitamab Vedotin kombineret med Ivonescimab i cisplatin-uberettiget muskelinvasiv blærekræft (DIVON)

Inkluderingskriterier:

1. Frivilligt accepterer at deltage i undersøgelsen og underskrive en informeret samtykkeformular.
2. Mand eller kvinde, i alderen ≥18 år.
3. Forventet overlevelse ≥12 uger.
4. Patologisk bekræftet muskelinvasiv blære urotelcarcinom (MIBC), hvor den primære patologiske komponent er urotelcarcinom ≥50%og ingen øvre urinvej urotelcarcinom.
5. Klinisk iscenesættelse (CT2-T4A, N0-1, M0) uden nogen fjern metastase som evalueret ved billeddannelse.
6. Baseret på urologens vurdering er emnet i stand til at tolerere transuretral resektion og radikal cystektomi.
7. Ingen tidligere immunterapi, målrettet terapi eller biologisk terapi for MIBC. Cisplatin-uberettigede patienter kan tilmeldes.
8. Cisplatin-kemoterapiintolerance/ikke-støtteberettigelse (defineret som CRCL <60 ml/min, ≥2-klasse hørselsnedsættelse, ≥2-grade perifer neuropati, ECOG-præstationsstatus på 2).
9. Undersøger-bekræftet HER2-ekspression: IHC 1+, 2+ eller 3+.
10. ECOG Performance Status 0-2.

11. Tilstrækkelig hjerte, knoglemarv, lever og nyrefunktion, med følgende parametre, der opfylder kriterierne inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin (normale værdier baseret på det kliniske forsøgscenter):

    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥50%;
    • Hæmoglobin ≥9 g/dL;
    • Absolut neutrofiltælling (ANC) ≥1,5 × 10^9/L;
    • Blodpladetælling ≥90 × 10^9/l;
    • Samlet bilirubin ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal (ULN);
    • ALT og AST ≤2,5 × ULN (ALT, AST ≤5 × ULN for patienter med levermetastase);
    • Serumkreatinin ≤2,0 × ULN eller estimeret kreatinin clearance (CRCL) ≥30 ml/min baseret på Cockcroft-Gault-formlen;
    • Urinprotein <2+ eller 24-timers urinprotein <1,0 g;
    • International normaliseret forhold (INR) og aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) ≤1,5 ​​× Uln.
12. Kvindelige forsøgspersoner skal være kirurgisk sterile, postmenopausal eller blive enige om at bruge mindst en medicinsk accepteret form for prævention under undersøgelsen og i 6 måneder efter behandlingsperioden (f.eks. Intrauterin enhed, p -piller eller kondomer). En negativ graviditetstest skal bekræftes inden for 7 dage før tilmelding af undersøgelsen, og forsøgspersoner må ikke amme. Mandlige forsøgspersoner skal blive enige om at bruge mindst en medicinsk accepteret form for prævention under undersøgelsen og i 6 måneder efter behandlingsperioden.
13. Villig og i stand til at overholde undersøgelsen og opfølgningsprocedurerne.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk antitumorbehandling, bortset fra cisplatin, såsom målrettet terapi, immunterapi eller biologisk terapi, før studiemedicinens start.
2. Større kirurgi inden for 4 uger før starten af ​​studiemedicin.

3. Positive serumvirologitest (baseret på normale værdier i undersøgelsescentret):

   • HBsAg eller HBCAB -positiv med positivt HBV -DNA -kopienummer.
   • Positiv HCVAB (kun hvis HCV RNA PCR -test er negativt, kan emnet være berettiget).
   • Positiv Hivab.
4. Modtagelse af levende vacciner inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesmedicin eller planer om at modtage vacciner under undersøgelsen (undtagen Covid-19-vaccinen).
5. Hjertesvigt klassificeret som NYHA -klasse 3 eller højere.
6. Kendte metastaser i centralnervesystemet.
7. Alvorlig arteriel eller venøs trombose eller kardiovaskulære begivenheder, såsom dyb venetrombose, lungeemboli, cerebral infarkt, cerebral blødning, myokardieinfarkt osv. Inden for 1 år før undersøgelsen. Ekskluderer asymptomatiske Lacunar -infarkt, der ikke kræver klinisk intervention.
8. Aktive eller progressive infektioner, der kræver systemisk behandling, såsom aktiv tuberkulose.
9. Systemiske sygdomme, der ikke er godt kontrolleret, som bestemt af efterforskeren, herunder diabetes, hypertension, levercirrhose, interstitiel lungesygdom, obstruktiv lungesygdom osv.
10. Historie om alvorlige blødningsforstyrrelser eller koagulations abnormiteter.
11. Historie om gastrointestinal perforering eller fistel relateret til anti-VEGF-terapi; Gastrointestinal perforering, fistel eller intra-abdominal abscess inden for 3 måneder før den første dosis.
12. Historie om esophageal eller gastrisk varices, alvorlige mavesår, uhøjede sår, gastrointestinal perforering, fistler, tarmobstruktion, intra-abdominal abscess, akut gastrointestinal blødning, omfattende tarmresektion (delvis kolonresektion eller omfattende tyndtåresektion med kronisk diarrhea), crohns sygdom, ulcerativ colitis, eller langvarig kronisk diarra inden for den 6. Første dosis.
13. Ikke-helende eller dårligt helende sår, aktive mavesår.
14. Billeddannelse eller klinisk bevis for nuværende gastrointestinal obstruktion, herunder delvis obstruktion.
15. Ufuldstændig opløsning af tidligere antitumorbehandlingstoksicitet, defineret som manglende tilbagevenden til NCI CTCAE V5.0 Grad 0 eller 1 toksicitet.
16. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (f.eks. Immunsuppressive midler, kortikosteroider eller immunmodulatorer) inden studiemedicinens start. Anvendelse af relateret udskiftningsterapi (f.eks. Skjoldbruskkirtelhormon, insulin eller fysiologisk kortikosteroidudskiftningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) er tilladt.

17. Historie om andre ondartede tumorer inden for de sidste 5 år bortset fra følgende:

    • Maligne tumorer, der forventes at blive helbredet efter behandling (inklusive, men ikke begrænset til fuldt behandlet kræft i skjoldbruskkirtlen, cervikal karcinom in situ, basal eller pladecelleskindkræft eller brystkarcinom i stedet behandlet med radikal kirurgi).
18. Historie om allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller organtransplantation.
19. Tidligere behandling med Pd- (L) 1-hæmmere eller andre antistof-lægemiddelkonjugater.
20. Kendte allergier mod rekombinant humaniserede anti-HER2 monoklonale antistof MMAE-konjugater, PD-1/L1 monoklonale antistoffer, VEGF-antistoffer, andre monoklonale antistoffer eller deres komponenter.
21. Gravide eller ammende kvinder.
22. Enhver anden sygdom, metaboliske abnormiteter, unormal fysisk undersøgelse eller laboratoriefund, der i efterforskerens vurdering kan indikere en tilstand, der ikke er egnet til at studere lægemiddelbrug eller kan påvirke fortolkningen af ​​studieresultater eller placere patienten i høj risiko.
23. Estimeret manglende overholdelse af undersøgelsesprotokollen.