DITITAMAB VEDOTIN Combinada con ivonescimab en cáncer de vejiga invasiva musculares no elegibles para cisplatin (DIVON)

Criterios de inclusión:

1. Acepta voluntariamente participar en el estudio y firmar un formulario de consentimiento informado.
2. Hombre o mujer, de edad ≥18 años.
3. Supervivencia esperada ≥12 semanas.
4. El carcinoma urotelial de la vejiga invasiva muscular patológicamente confirmada (MIBC), con el componente patológico primario como carcinoma urotelial ≥50%, y ningún carcinoma urotelial del tracto urinario superior.
5. Estadificación clínica (CT2-T4A, N0-1, M0) sin metástasis a distancia según lo evaluado por las imágenes.
6. Según la evaluación del urólogo, el sujeto puede tolerar la resección transuretral y la cistectomía radical.
7. No hay inmunoterapia previa, terapia dirigida o terapia biológica para MIBC. Los pacientes no elegibles para cisplatino pueden estar inscritos.
8. Intolerancia a la quimioterapia de cisplatino/no elegibilidad (definida como CRCL <60 ml/min, ≥2 deterioro auditivo de grado, neuropatía periférica ≥2 de grado, estado de rendimiento de ECOG de 2).
9. Expresión HER2 confirmada por el investigador: IHC 1+, 2+ o 3+.
10. Estado de rendimiento de ECOG 0-2.

11. La función cardíaca adecuada, de médula ósea, hígado y renal, con los siguientes parámetros que cumplen los criterios dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco de estudio (valores normales basados ​​en el centro de ensayos clínicos):

    • Fracción de eyección ventricular izquierda ≥50%;
    • Hemoglobina ≥9 g/dL;
    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5 × 10^9/L;
    • Recuento de plaquetas ≥90 × 10^9/L;
    • Bilirrubina total ≤1.5 veces el límite superior de lo normal (ULN);
    • ALT y AST ≤2.5 × Uln (ALT, AST ≤5 × Uln para pacientes con metástasis hepática);
    • Creatinina sérica ≤2.0 × Uln o aclaramiento de creatinina estimado (CRCL) ≥30 ml/min basado en la fórmula Cockcroft-Gault;
    • Proteína de orina <2+ o proteína de orina de 24 horas <1.0 g;
    • Relación internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤1.5 × Uln.
12. Las sujetas femeninas deben ser quirúrgicamente estériles, posmenopáusicas o aceptar usar al menos una forma de anticoncepción médicamente aceptada durante el estudio y durante 6 meses después del período de tratamiento (por ejemplo, dispositivo intrauterino, píldoras de control de la natalidad o condones). Una prueba de embarazo negativa debe confirmarse dentro de los 7 días previos a la inscripción del estudio, y los sujetos no deben estar amamantando. Los sujetos masculinos deben aceptar usar al menos una forma de anticoncepción médicamente aceptada durante el estudio y durante 6 meses después del período de tratamiento.
13. Dispuesto y capaz de cumplir con el estudio y los procedimientos de seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. El tratamiento antitumoral sistémico previo, aparte del cisplatino, como la terapia dirigida, la inmunoterapia o la terapia biológica, antes del inicio de la medicación.
2. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio.

3. Pruebas positivas de virología sérica (basadas en valores normales del centro de estudio):

   • HBSAG o HBCAB positivo, con número positivo de copias de ADN de HBV.
   • HCVAB positivo (solo si la prueba de PCR de ARN de HCV es negativa, el sujeto puede ser elegible).
   • Hivab positivo.
4. Recibo de vacunas vivas dentro de las 4 semanas previas al inicio de la medicación del estudio o planea recibir vacunas durante el estudio (excepto la vacuna Covid-19).
5. Insuficiencia cardíaca clasificada como NYHA Clase 3 o superior.
6. Metástasis conocidas del sistema nervioso central.
7. La trombosis arterial o venosa grave, o eventos cardiovasculares, como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, hemorragia cerebral, infarto de miocardio, etc., dentro de 1 año antes de la medicación del estudio. Excluyendo infartos lacunares asintomáticos que no requieren intervención clínica.
8. Infecciones activas o progresivas que requieren tratamiento sistémico, como la tuberculosis activa.
9. Enfermedades sistémicas que no están bien controladas, según lo determinado por el investigador, incluyendo diabetes, hipertensión, cirrosis hepática, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar obstructiva, etc.
10. Historia de trastornos hemorrágicos graves o anormalidades de coagulación.
11. Historia de perforación gastrointestinal o fístula relacionada con la terapia anti-VEGF; Perforación gastrointestinal, fístula o absceso intraabdominal dentro de los 3 meses previos a la primera dosis.
12. Historia de las varices esofágicas o gástricas, úlceras graves, heridas no calificadas, perforación gastrointestinal, fístulas, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal, sangrado gastrointestinal agudo, resección intestinal extensa (resección parcial de colon o resección de diátela pequeña extensa con diario cronómico), enfermedad de croconía, ulceralis, o una resección parcial de diálogo de colon pequeño. 6 meses antes de la primera dosis.
13. Heridas no curativas o mal curativas, úlceras activas.
14. Imágenes o evidencia clínica de obstrucción gastrointestinal actual, incluida la obstrucción parcial.
15. Resolución incompleta de la toxicidad previa del tratamiento antitumoral, definido como el incumplimiento de la toxicidad NCI CTCAE V5.0 Grado 0 o 1.
16. Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (por ejemplo, agentes inmunosupresores, corticosteroides o inmunomoduladores) antes del inicio de la medicación del estudio. Se permite el uso de terapia de reemplazo relacionada (por ejemplo, hormona tiroidea, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria).

17. Historia de cualquier otro tumor maligno en los últimos 5 años, excepto lo siguiente:

    • Se espera que los tumores malignos se curaran después del tratamiento (incluidos, entre otros, cáncer de tiroides completamente tratado, carcinoma cervical in situ, cáncer de piel basal o escamosa, o carcinoma in situ in situ tratado con cirugía radical).
18. Historia del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas u trasplante de órganos.
19. Tratamiento previo con inhibidores de PD- (L) 1 u otros conjugados de anticuerpos-drogas.
20. Alergias conocidas a los conjugados MMAE de anticuerpos monoclonales anti-HER2 recombinantes, anticuerpos monoclonales PD-1/L1, anticuerpos VEGF, otros anticuerpos monoclonales o sus componentes.
21. Mujeres embarazadas o lactantes.
22. Cualquier otra enfermedad, anormalidades metabólicas, examen físico anormal o hallazgos de laboratorio que, a juicio del investigador, puede indicar una condición que no es adecuada para el uso del estudio de los medicamentos o puede afectar la interpretación de los resultados del estudio, o colocar al paciente con alto riesgo.
23. Incumplimiento estimado con el protocolo de estudio.