DiSitamab Vedotin v kombinaci s ivonescimabem v cisplatině neregulovatelném svalu invazivním rakovinou močového měchýře (DIVON)

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně souhlasí s účastí na studii a podepsáním formuláře informovaného souhlasu.
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
3. Očekávané přežití ≥ 12 týdnů.
4. Patologicky potvrzený svalově invazivní urotheliální karcinom (MIBC), přičemž primární patologickou složkou je urotheliální karcinom ≥ 50%a žádný horní močový trakt urotheliální karcinom.
5. Klinické staging (CT2-T4A, N0-1, M0) bez vzdálených metastáz, jak je vyhodnoceno zobrazením.
6. Na základě hodnocení urologa je subjekt schopen tolerovat transuretrální resekci a radikální cystektomii.
7. Žádná předchozí imunoterapie, cílená terapie nebo biologická terapie pro MIBC. Mohou být zapsáni pacienti s cisplatinou.
8. Cisplatinová chemoterapie intolerance/neexibilita (definovaná jako CRCL <60 ml/min, ≥2 stupně sluchu, ≥ 2 stupně periferní neuropatie, stav výkonu ECOG 2).
9. Vyšetřovatel potvrdil výraz HER2: IHC 1+, 2+ nebo 3+.
10. Stav výkonu ECOG 0-2.

11. Přiměřená srdeční, kostní dřeň, játra a ledvina, s následujícími parametry splňujícími kritéria do 7 dnů před první dávkou studijního léčiva (normální hodnoty založené na centru klinického hodnocení):

    • Ejekční frakce levé komory ≥ 50%;
    • Hemoglobin ≥9 g/dl;
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10^9/l;
    • Počet destiček ≥ 90 × 10^9/l;
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5krát vyšší hranice normálního (ULN);
    • Alt a AST ≤ 2,5 × ULN (alt, AST ≤5 × Uln pro pacienty s metastázami jater);
    • Sérový kreatinin ≤ 2,0 × Uln nebo odhadovaná clearance kreatininu (CRCL) ≥ 30 ml/min na základě vzorce Cockcroft-Gault;
    • Protein moči <2+ nebo 24hodinový protein moči <1,0 g;
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný částečný tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × Uln.
12. Subjekty musí být chirurgicky sterilní, postmenopauzální nebo souhlasí s tím, že během studie a po dobu 6 měsíců po léčebném období používají alespoň jednu lékařsky přijímanou formu antikoncepce. Negativní těhotenský test musí být potvrzen do 7 dnů před zápisem do studie a subjekty nesmí kojit. Mužské subjekty musí souhlasit s použitím alespoň jedné lékařsky přijaté formy antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po léčebném období.
13. Ochotný a schopen dodržovat postupy studia a sledování.

Kritéria pro vyloučení:

1. Předchozí systémová protinádorová léčba, jiná než cisplatina, jako je cílená terapie, imunoterapie nebo biologická terapie, před zahájením studijního léku.
2. Hlavní chirurgie do 4 týdnů před zahájením studijního léku.

3. Pozitivní testy virologie v séru (založené na normálních hodnotách studijního centra):

   • HBSAG nebo HBCAB pozitivní, s pozitivním číslem kopírování HBV DNA.
   • Pozitivní HCVAB (pouze pokud je test HCV RNA PCR negativní, subjekt může být způsobilý).
   • Pozitivní hivab.
4. Přijetí živých vakcín do 4 týdnů před zahájením studijního léku nebo plánů na přijetí jakékoli vakcíny během studie (s výjimkou vakcíny proti Covid-19).
5. Srdeční selhání klasifikované jako NYHA třída 3 nebo vyšší.
6. Známé metastázy centrálního nervového systému.
7. Vážná arteriální nebo žilní trombóza nebo kardiovaskulární příhody, jako je trombóza hlubokých žil, plicní embolie, mozková infarkt, mozková krvácení, infarkt myokardu atd., Do 1 roku před studiem. S výjimkou asymptomatických infarktů lakunáru, které nevyžadují klinický zásah.
8. Aktivní nebo progresivní infekce vyžadující systémovou léčbu, jako je aktivní tuberkulóza.
9. Systémová onemocnění, která nejsou dobře kontrolována, jak je stanovena vyšetřovatelem, včetně diabetu, hypertenze, cirhózy jater, intersticiálního onemocnění plic, obstrukčního plicního onemocnění atd.
10. Historie závažných poruch krvácení nebo abnormalit koagulace.
11. Historie gastrointestinální perforace nebo píštěle související s terapií anti-VEGF; Gastrointestinální perforace, fistula nebo intraabdominální absces do 3 měsíců před první dávkou.
12. History of esophageal or gastric varices, severe ulcers, unhealed wounds, gastrointestinal perforation, fistulas, bowel obstruction, intra-abdominal abscess, acute gastrointestinal bleeding, extensive bowel resection (partial colon resection or extensive small bowel resection with chronic diarrhea), Crohn's disease, ulcerative colitis, or long-term chronic Průjem do 6 měsíců před první dávkou.
13. Neléčivé nebo špatně hojivé rány, aktivní vředy.
14. Zobrazování nebo klinický důkaz současné gastrointestinální obstrukce, včetně částečné obstrukce.
15. Neúplné rozlišení toxicity předchozího protinádu, definovaného jako selhání návratu do toxicity NCI CTCAE v5.0 stupně 0 nebo 1.
16. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. Imunosupresivní látky, kortikosteroidy nebo imunomodulátory) před zahájením studijního léku. Je povoleno použití související substituční terapie (např. Hormonem štítné žlázy, inzulínu nebo fyziologické kortikosteroidní substituční terapie pro adrenální nebo hypofyzární nedostatečnost).

17. Historie jakýchkoli jiných maligních nádorů za posledních 5 let, s výjimkou následujících:

    • Očekává se, že maligní nádory budou vyléčeny po léčbě (včetně, ale nejen na plně léčenou rakovinu štítné žlázy, karcinomu děložního čípku, in situ, bazální nebo spinocelulární rakovina kůže nebo karcinom duktálního karcinomu prsu ošetřený radikální chirurgií).
18. Historie transplantace nebo transplantace orgánů alogenních hematopoetických kmenových buněk.
19. Předchozí léčba inhibitory PD- (L) 1 nebo jinými konjugáty protilátky-léčivo.
20. Známé alergie na rekombinantní humanizované monoklonální protilátku Anti-Her2 MMAE konjugáty, monoklonální protilátky PD-1/L1, protilátky VEGF, jiné monoklonální protilátky nebo jejich složky.
21. Těhotné nebo kojící ženy.
22. Jakékoli jiné onemocnění, metabolické abnormality, abnormální fyzikální vyšetření nebo laboratorní zjištění, které mohou podle úsudku vyšetřovatele naznačovat stav, který není vhodný pro užívání léčiva nebo může ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo stavět pacientovi na vysoké riziko.
23. Odhadované nedodržení protokolu studie.