Disitamab vedotin combiné avec du cimab ivonescimab dans le cancer de la vessie invasif inéligible au cisplatine (DIVON)

Critères d'inclusion:

1. Acceptez volontairement de participer à l'étude et de signer un formulaire de consentement éclairé.
2. Homme ou femme, âgé de ≥ 18 ans.
3. Survie attendue ≥12 semaines.
4. Carcinome urothélial de la vessie invasif pathologiquement confirmé (MIBC), le composant pathologique primaire étant un carcinome urothélial ≥50%, et aucun carcinome urothélial des voies urinaires supérieures supérieures.
5. Stadification clinique (CT2-T4A, N0-1, M0) sans métastases éloignées comme évalué par imagerie.
6. Sur la base de l'évaluation de l'urologue, le sujet est capable de tolérer la résection transurétrale et la cystectomie radicale.
7. Pas d'immunothérapie préalable, de thérapie ciblée ou de thérapie biologique pour le MIBC. Les patients inéligibles au cisplatine peuvent être inscrits.
8. Intolérance / non-éligibilité de la chimiothérapie du cisplatine (définie comme CRCL <60 ml / min, déficience auditive ≥2 de qualité, neuropathie périphérique ≥2 de qualité, statut de performance ECOG de 2).
9. Expression de HER2 confirmée par l'investigateur: IHC 1+, 2+ ou 3+.
10. ECOG Performance Status 0-2.

11. La fonction cardiaque, moelle osseuse, hépatique et fonction rénale adéquate, les paramètres suivants répondant aux critères dans les 7 jours précédant la première dose de médicament d'étude (valeurs normales basées sur le centre d'essai clinique):

    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥50%;
    • Hémoglobine ≥9 g / dL;
    • Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥1,5 × 10 ^ 9 / L;
    • Nombre de plaquettes ≥90 × 10 ^ 9 / L;
    • Bilirubine totale ≤1,5 ​​fois la limite supérieure de la normale (ULN);
    • ALT et AST ≤2,5 × ULN (ALT, AST ≤5 × ULN pour les patients atteints de métastases hépatiques);
    • Créatinine sérique ≤ 2,0 × ULN ou clairance de créatinine estimée (CRCL) ≥30 ml / min basée sur la formule Cockcroft-Gault;
    • Protéine urinaire <2+ ou protéine urinaire 24 heures <1,0 g;
    • Ratio normalisé international (INR) et temps de thromboplastine partielle activé (APTT) ≤1,5 ​​× ULN.
12. Les sujets féminins doivent être chirurgicalement stériles, postménopausiques, ou accepter d'utiliser au moins une forme de contraception médicalement acceptée au cours de l'étude et pendant 6 mois après la période de traitement (par exemple, le dispositif intra-utérine, les pilules contraceptives ou les préservatifs). Un test de grossesse négatif doit être confirmé dans les 7 jours précédant l'inscription de l'étude et les sujets ne doivent pas allaiter. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser au moins une forme de contraception acceptée médicalement au cours de l'étude et pendant 6 mois après la période de traitement.
13. Disposé et capable de se conformer aux procédures d'étude et de suivi.

Critères d'exclusion:

1. Traitement antitumoral systémique antérieur, autre que le cisplatine, comme la thérapie ciblée, l'immunothérapie ou la thérapie biologique, avant le début du médicament à l'étude.
2. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude.

3. Tests de virologie sérique positive (basé sur des valeurs normales du centre d'étude):

   • HBSAG ou HBCAB positif, avec un numéro de copie d'ADN HBV positif.
   • HCVAB positif (seulement si le test de PCR ARN du VHC est négatif, le sujet peut être éligible).
   • HIVAB positif.
4. Réception des vaccins vivants dans les 4 semaines précédant le début du médicament de l'étude ou prévoit de recevoir des vaccins au cours de l'étude (à l'exception du vaccin Covid-19).
5. Insuffisance cardiaque classée comme NYHA CLASSE 3 ou supérieure.
6. Métastases du système nerveux central connues.
7. Une thrombose artérielle ou veineuse grave, ou des événements cardiovasculaires tels que la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire, l'infarctus cérébral, l'hémorragie cérébrale, l'infarctus du myocarde, etc., dans un an avant le médicament de l'étude. À l'exclusion des infarctus du lacunaires asymptomatiques qui ne nécessitent pas d'intervention clinique.
8. Des infections actives ou progressives nécessitant un traitement systémique, comme la tuberculose active.
9. Maladies systémiques qui ne sont pas bien contrôlées, telles que déterminées par l'investigateur, notamment le diabète, l'hypertension, la cirrhose du foie, la maladie pulmonaire interstitielle, la maladie pulmonaire obstructive, etc.
10. Antécédents de troubles de saignement graves ou d'anomalies de coagulation.
11. Antécédents de perforation gastro-intestinale ou de fistule liée au traitement anti-VEGF; perforation gastro-intestinale, fistule ou abcès intra-abdominal dans les 3 mois avant la première dose.
12. Antécédents de varices œsophagiennes ou gastriques, d'ulcères sévères, de plaies non cachées, de perforation gastro-intestinale, de fistules, d'obstruction intestinale, de résection intra-abdominale, d'une résection gastro-intestinale étendue ou d'une résection intestinale étendue avec une diarrhée chronique), une diarrhée chronic 6 mois avant la première dose.
13. Plaies non cicatrisantes ou mal cicatrisantes, ulcères actifs.
14. Imagerie ou preuves cliniques de l'obstruction gastro-intestinale actuelle, y compris une obstruction partielle.
15. Résolution incomplète de la toxicité antérieure du traitement antitumoral, définie comme le fait de retourner à la toxicité NCI CTCAE V5.0 de grade 0 ou 1.
16. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple, des agents immunosuppresseurs, des corticostéroïdes ou des immunomodulateurs) avant le début du médicament à l'étude. L'utilisation d'une thérapie de remplacement connexe (par exemple, l'hormone thyroïdienne, l'insuline ou la thérapie de remplacement physiologique des corticostéroïdes pour l'insuffisance surrénale ou hypophysaire) est autorisée.

17. Antécédents de toute autre tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, à l'exception des éléments suivants:

    • Les tumeurs malignes devraient être guéries après le traitement (y compris, mais sans s'y limiter, le cancer de la thyroïde entièrement traité, le carcinome cervical in situ, le cancer de la peau à cellules basales ou squameuses ou le carcinome canalaire mammaire in situ traité par une chirurgie radicale).
18. Antécédents de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou de transplantation d'organes.
19. Traitement antérieur avec des inhibiteurs PD- (L) 1 ou d'autres conjugués anticorps-médicaments.
20. Allergies connues aux conjugués MMAE monoclonaux MMAE humanisés recombinants, anticorps monoclonaux PD-1 / L1, anticorps VEGF, autres anticorps monoclonaux ou leurs composants.
21. Femmes enceintes ou allaitées.
22. Toute autre maladie, anomalies métaboliques, examen physique anormal ou résultats de laboratoire qui, dans le jugement de l'investigateur, peuvent indiquer une condition qui ne convient pas à la consommation de drogues d'étude ou peut affecter l'interprétation des résultats de l'étude, ou placer le patient à haut risque.
23. Non-conformité estimée au protocole d'étude.