Tutkimus MB11:n ja EU-/US-Opdivo®:n farmakokinetiikan, tehon, turvallisuuden ja immunogeenisuuden vertailemiseksi aiemmin hoitamattomilla edistyneillä [leikkaamattomilla tai etäpesäkkeisillä] melanooma-potilailla

Otokriteerit:

1. Ikä ≥18 vuotta informoidun suostumuksen allekirjoitushetkellä (tai täysi-ikäisyys maissa, joissa lain määräämä täysi-ikäisyys on yli 18 vuotta).
2. Paino ≥50 kg alkuarvioinnissa.
3. Informoitu suostumus on saatava ennen minkään tutkimukseen erityisen menettelyn tai hoidon aloittamista.
4. ECOG toimintakyvyn luokka 0 tai 1.
5. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
6. Hoitamaton, histologisesti varmistettu edistynyt leikkaamaton vaihe III tai vaihe IV melanoma AJCC 8. painoksen luokitusjärjestelmän mukaisesti. Aikaisempi systemaattinen melanooman hoito aiemmissa vaiheissa on sallittu potilaille, joilla on ollut vähintään 1 vuoden sairausvapaus ajan hoidon päätyttyä, paitsi jos hoito sisälsi kielletyn lääkityksen käytön. Aikaisempi immuuniterapioiden (adjuvantti tai neoadjuvantti) käyttö ei ole sallittu poissulkemiskriteerin #2 mukaisesti.
7. Vähintään yksi mitattava sairauspesäke CT- tai MRI-tutkimuksella RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti.
8. Kasvainkudos leikkaamattomasta tai metastsaattisesta sairausalueesta, kerätty 90 päivän kuluessa ennen satunnaistamista, on oltava saatavilla ja toimitettava PD-L1-testaukseen. Kaikkien näytteiden on luokiteltava olevan PD-L1-positiivisia (≥1% - <5% tai ≥5%). Jos vain yli 90 päivää vanha näyte on saatavilla eikä uuden biopsianäytteen saantia ole mahdollista, potilas jätetään tutkimuksen ulkopuolelle.
9. Jos on käytetty aiempaa palliatiivista sädehoitoa (metastaattisille pesäkkeille), sen on oltava valmistunut vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antamista. Adjuvanttia sädehoitoa ei ole sallittu.
10. Mikä tahansa BRAF-mutaatiotila on sallittu (BRAF-mutatoitunut, BRAF-villityyppi tai ei-mutatoitunut, tai BRAF-tila tuntematon).

11. Riittävä elintoiminta (luuydin, maksa, munuaiset, hematologinen, endokriininen ja veren hyytymistoiminta) on osoitettava seulontajakson aikana. Tämä määritellään seuraavasti:

    1. Hematologinen toiminta: absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 × 10⁹/l, verihiutaleet ≥100 × 10⁹/l ja hemoglobiini ≥9 g/dl.

       ** Potilailla ei olisi saanut olla punasolusiirtoa 14 päivän kuluessa ennen seulontalaboratoriotutkimuksia.

    2. Munuaistoiminta: seerumin kreatiniinitaso ≤1,5 × YG tai laskettu CrCl ≥60 ml/min (käyttäen Cockcroft-Gault-kaavaa).
    3. Maksatoiminta: kokonaisbilirubiinitaso ≤1,5 × YG (poikkeuksena potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, heillä kokonaisbilirubiini voi olla <3,0 mg/dl), albumiinitaso ≥AL, AST/ALT ≤2,5 × YG (≤5 × YG potilaille, joilla on maksametastasseja).
    4. Endokriininen toiminta: TSH normaaleissa rajoissa. Jos TSH ei ole normaaleissa rajoissa, potilas voi silti olla kelvollinen, jos T3 ja vapaa T4 ovat normaaleissa rajoissa.
    5. Veren hyytyminen: INR ja aPTT ≤1,5 × YG, ellei potilas ole antikoagulaatiohoidossa. Antikoagulaatiohoidossa olevien potilaiden on oltava vakaalla antikoagulaatiohoidolla ja INR:n on oltava kohdehoitoalueen alapuolella 14 päivän ajan ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
12. Hedelmällisiä naispotilaita ja heidän kumppaneitaan sekä miespotilaita, joilla on hedelmällisiä naiskumppaneita, ja heidän kumppaneitaan on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja vähintään 5 kuukautta nivolumabin viimeisen annoksen jälkeen. Katso liite 15.1 ehkäisyn ohjeistukseen.
13. Hedelmättömiä naisia voidaan sisällyttää.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka saavat mitään aiempaa systemaattista hoitoa edistyneeseen, leikkaamattomaan tai metastaattiseen vaiheen III tai IV melanoomaan (paitsi palliatiivinen sädehoito otokriteerin #9 mukaisesti).
2. Potilaat, jotka saavat mitään aiempaa immuuniterapiaa (riippumatta melanooman vaiheesta), kuten anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137-, anti-LAG- tai anti-CTLA-4-hoitoa (mukaan lukien ipilimumab tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen kostoimintaan tai immuunipisteisiin) ja/tai BRAF-kohdennettua hoitoa.
3. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tai hoito toisella tutkittavalla aineella 4 viikon tai 5 eliminaation puoliintumisajan kuluessa ennen satunnaistamista (kumpi on pidempi).
4. Aivometastasit tai leptomeningeaalimetastasit. Negatiivinen aivokuvantaminen alle 90 päivän kuluessa ennen seulontaa vaaditaan.
5. Peritoneaalinen melanomatoosi.
6. Silmän melanoma, limakalvomelanooma ja akraalinen lentiginöösi melanoma.
7. Toisen pahanlaatuisen kasvaintaudin tai samanaikaisen pahanlaatuisen kasvaintaudin historia. Poikkeuksia ovat potilaat, joilla on ollut 3 vuoden sairausvapaus, tai potilaat, joilla on täysin poistetun ei-melanooma ihosyövän tai onnistuneesti hoidetun in situ -karsinooman historia, ovat kelvollisia, esimerkiksi kohdunkaulan in situ -syöpä.
8. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systemaattista hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (ts. tautimuokkaavien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito aivolisäkkeen tai lisämunuaisten vajaatoiminnalle [päivittäinen prednisoniannos ≤10 mg tai vastaava]) ei pidetä systemaattisen hoidon muotona.
9. Potilaat, joilla on liikakatoisuus tai vajaakatoisuus, jätetään pois, mutta potilaat, joilla on vakaa hormoni korvaushoito, sallitaan.
10. Mikä tahansa immuunipuutoksen diagnoosi, systemaattinen steroidihoito (poissulkemiskriteerissä #8 kuvattu korvaushoito, inhalaatio-, nenä-, silmä- tai paikallisteroidit ovat sallittuja) tai mikä tahansa muu immunosuppressiivisen hoidon muoto 7 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
11. Mikä tahansa suuri leikkaus (esim. lonkka- tai selkäleikkaus) alle 28 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
12. On saanut kiinteän elimen/kudoksen allogeenisen tai hematopoeettisen siirron.
13. Interstitiaalisen keuhkosairauden tai pneumoniitin (ei-tarttuva) historia ja/tai nykyinen, joka vaatii suun kautta tai IV-annosteltuja steroideja tai toista immunosuppressiivista lääkettä.
14. Mikä tahansa aktiivinen tai aiempi infektio, joka vaatii hoitoa (suun kautta tai systemaattista) 30 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
15. On saanut tai on saamassa elävää virustrokasta 30 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta. Kausi-influenssa- ja COVID-19-rokotteet, jotka eivät sisällä elävää virusta, ovat sallittuja.
16. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi tai hoitamaton latentti tuberkuloosi.
17. Positiivinen serologia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV 1/2), hepatiitille B (HBsAg-positiivinen ja/tai HBcAb-positiivinen, ja HBV-DNA-positiivinen, katso kohta 8.3.2.1) tai hepatiitille C (HCVAb-positiivinen ja HCV-RNA-positiivinen). Lisäksi potilaat, joilla on hoitamaton Strongyloides spp -positiivinen serologia, jätetään pois.
18. Informoidun suostumuksen allekirjoitushetkellä potilas on säännöllinen käyttäjä (mukaan lukien "vapaa-ajan käyttö") mitä tahansa laittomia huumeita tai on viimeaikainen (viimeisen vuoden aikana) päihderiippuvuuden historia (mukaan lukien alkoholi).
19. On raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tutkimuksen aikana tai jopa 5 kuukautta tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.
20. Lähisukuinen, joka on tutkimuspaikalla tai sponsoroivalla henkilöstöllä, joka on suoraan mukana tässä tutkimuksessa.
21. Kyvyttömyys noudattaa menettelytapaa ja/tai mikä tahansa muu akuutti tai krooninen lääketieteellinen tila, joka voi lisätä potilaan riskiä tutkimukseen osallistumisesta tai tutkimuslääkkeen annostelusta, joka voi häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkijan harkinnan mukaan tekisi potilaasta sopimattoman tähän tutkimukseen.