Étude comparant la pharmacocinétique, l'efficacité, la sécurité et l'immunogénicité du MB11 par rapport à l'Opdivo® de l'UE/des États-Unis chez des sujets atteints d'un mélanome avancé [non résécable ou métastatique] non traité au préalable

Critères d'inclusion :

1. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé (ou âge de la majorité légale dans le pays si celui-ci est établi > 18 ans).
2. Poids corporel ≥ 50 kg au départ.
3. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant le début de toute procédure ou traitement spécifique à l'étude.
4. État de performance ECOG de 0 ou 1.
5. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
6. Mélanome avancé non résécable de stade III ou IV non traité, confirmé histologiquement, selon le système de stadification AJCC 8e édition. Une thérapie systémique antérieure pour le mélanome à des stades précoces est autorisée pour les patients qui sont restés sans maladie pendant au moins 1 an après la fin du traitement, sauf si la thérapie incluait l'utilisation de médicaments interdits. L'utilisation antérieure de thérapies immunitaires (adjuvantes ou néoadjuvantes) n'est pas autorisée conformément au critère d'exclusion n°2.
7. Au moins 1 lésion de maladie mesurable par TDM ou IRM selon les critères RECIST v1.1.
8. Un tissu tumoral provenant d'un site de maladie non résécable ou métastatique, prélevé dans les 90 jours précédant la randomisation, doit être disponible et fourni pour le test PD-L1. Tous les échantillons doivent être classés comme PD-L1 positifs (≥ 1 % à < 5 % ou ≥ 5 %). Si seul un ancien échantillon de plus de 90 jours est disponible et qu'il n'est pas possible d'obtenir un nouvel échantillon de biopsie, le sujet sera exclu.
9. Dans le cas d'une radiothérapie palliative antérieure (sur les lésions métastatiques), celle-ci doit avoir été terminée au moins 2 semaines avant l'administration du médicament de l'étude. Aucune radiothérapie adjuvante n'est autorisée.
10. Tout statut de mutation BRAF est autorisé (BRAF muté, BRAF de type sauvage ou non muté, ou statut BRAF inconnu).

11. Une fonction organique adéquate (moelle osseuse, hépatique, rénale, hématologique, endocrine et coagulation) doit être démontrée pendant la période de dépistage. Ceci est défini comme :

    1. Fonction hématologique : numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 × 10⁹/L, plaquettes ≥ 100 × 10⁹/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.

       ** Les sujets ne doivent pas avoir reçu de transfusion de globules rouges dans les 14 jours précédant les analyses de laboratoire de dépistage.

    2. Fonction rénale : taux de créatinine sérique ≤ 1,5 × LNS ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min (en utilisant la formule de Cockcroft-Gault).
    3. Fonction hépatique : taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × LNS (sauf pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL), taux d'albumine ≥ LNI, AST/ALT ≤ 2,5 × LNS (≤ 5 × LNS pour les sujets avec métastases hépatiques).
    4. Fonction endocrine : TSH dans les limites normales. Si la TSH n'est pas dans les limites normales, le sujet peut toujours être éligible si la T3 et la T4 libre sont dans les limites normales.
    5. Coagulation : INR et TCA ≤ 1,5 × LNS, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant. Les sujets sous anticoagulothérapie doivent être sous un régime d'anticoagulation stable et avoir un INR ne dépassant pas la fourchette thérapeutique cible pendant les 14 jours précédant le début du médicament de l'étude.
12. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires, ainsi que les hommes ayant des partenaires femmes en âge de procréer et leurs partenaires, doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de nivolumab. Se référer à l'annexe 15.1 pour les directives contraceptives.
13. Les femmes non fertiles peuvent être incluses.

Critères d'exclusion :

1. Sujets ayant reçu un traitement systémique antérieur pour un mélanome de stade III ou IV avancé, non résécable ou métastatique (sauf radiothérapie palliative, conformément au critère d'inclusion n°9).
2. Sujets ayant reçu une immunothérapie antérieure (quel que soit le stade du mélanome), telle qu'une thérapie anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-LAG ou anti-CTLA-4 (y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des cellules T ou les points de contrôle immunitaires) et/ou une thérapie ciblée BRAF.
3. Participation à une autre étude clinique ou traitement avec un autre agent expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination avant la randomisation (selon la période la plus longue).
4. Métastases cérébrales ou métastases leptoméningées. Une imagerie cérébrale négative datant de moins de 90 jours avant le dépistage est requise.
5. Mélanomatose péritonéale.
6. Mélanome oculaire, mélanome muqueux et mélanome acro-lentigineux.
7. Antécédents d'une autre malignité ou malignité concomitante. Les exceptions incluent les sujets sans maladie depuis 3 ans, ou les sujets avec des antécédents de cancer de la peau non mélanome complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès, par exemple le cancer du col utérin in situ.
8. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou corticostéroïde de substitution physiologique pour une insuffisance hypophysaire ou surrénale [prednisone quotidienne à une dose de ≤ 10 mg ou équivalent]) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
9. Les sujets avec hyperthyroïdie ou hypothyroïdie sont exclus, mais les sujets stables sous traitement hormonal substitutif seront autorisés.
10. Tout diagnostic d'immunodéficience, traitement par stéroïdes systémiques (le traitement de substitution décrit dans le critère d'exclusion n°8, les stéroïdes inhalés, intranasaux, intraoculaires ou topiques sont autorisés) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.
11. Toute chirurgie majeure (par exemple, chirurgie de la hanche ou de la colonne vertébrale) moins de 28 jours avant la première dose du médicament de l'étude.
12. Avoir reçu une transplantation allogénique d'organe/tissu solide ou hématopoïétique.
13. Antécédents et/ou maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonite (non infectieuse) actuelle nécessitant des stéroïdes oraux ou IV ou un autre médicament immunosuppresseur.
14. Toute infection active ou antérieure nécessitant un traitement (oral ou systémique) dans les 30 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.
15. Avoir reçu ou être sur le point de recevoir un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament de l'étude. Les vaccins contre la grippe saisonnière et la COVID-19 qui ne contiennent pas de virus vivant sont autorisés.
16. TB active connue ou TB latente non traitée.
17. Sérologie positive pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH 1/2), l'hépatite B (AgHBs positif et/ou Ac anti-HBc positif, et ADN du VHB positif, se référer à la section 8.3.2.1) ou l'hépatite C (Ac anti-VHC positif et ARN du VHC positif). De plus, les sujets avec une sérologie positive non traitée pour Strongyloides spp seront exclus.
18. Au moment de la signature du consentement éclairé, le sujet est un consommateur régulier (y compris "usage récréatif") de toute drogue illicite ou a des antécédents récents (au cours de l'année écoulée) d'abus de substances (y compris l'alcool).
19. Être enceinte ou allaiter ou prévoir de concevoir pendant l'étude ou jusqu'à 5 mois après la dernière dose du médicament de l'étude.
20. Membre de la famille immédiate qui travaille sur le site de recherche ou membre du personnel promoteur directement impliqué dans cette étude.
21. Incapacité à se conformer aux procédures du protocole et/ou toute autre condition médicale aiguë ou chronique pouvant augmenter le risque pour le sujet associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament de l'étude, pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, selon le jugement de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour participer à cette étude.