Estudo para Comparar a Farmacocinética, Eficácia, Segurança e Imunogenicidade do MB11 Versus Opdivo® da UE/EUA em Indivíduos com Melanoma Avançado [Não Ressecável ou Metastático] Previamente Não Tratado

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥18 anos no momento da assinatura do consentimento informado (ou maioridade quando a idade legal de maioridade no país seja estabelecida >18 anos).
2. Peso corporal ≥50 kg no início do estudo.
3. Consentimento informado assinado deve ser obtido antes do início de quaisquer procedimentos ou tratamentos específicos do estudo.
4. Estado de performance ECOG de 0 ou 1.
5. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
6. Melanoma avançado não ressecável Estadio III ou Estadio IV, histologicamente confirmado e não tratado, de acordo com o sistema de estadiamento da 8ª Edição da AJCC. É permitida terapia sistémica prévia para melanoma em estadios anteriores para doentes que estiveram livres de doença durante pelo menos 1 ano após o término da terapia, exceto se a terapia incluiu o uso de medicamentos proibidos. O uso prévio de terapias imunológicas (adjuvante ou neoadjuvante) não é permitido de acordo com o Critério de Exclusão #2.
7. Pelo menos 1 lesão de doença mensurável por TC ou RM de acordo com os critérios RECIST v1.1.
8. Teci do tumoral de um local de doença não ressecável ou metastático, colhido até 90 dias antes da randomização, deve estar disponível e ser fornecido para teste de PD-L1. Todas as amostras devem ser classificadas como PD-L1 positivas (≥1% a <5% ou ≥5%). Se apenas a amostra antiga >90 dias estiver disponível e não houver possibilidade de obter uma nova amostra de biópsia, então o sujeito será excluído.
9. No caso de radioterapia paliativa prévia (em lesões metastáticas), esta deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo. Não são permitidas terapias de radiação adjuvantes.
10. Qualquer estado de mutação BRAF é permitido (BRAF-mutado, BRAF wild-type ou não mutado, ou estado BRAF desconhecido).

11. Função orgânica adequada (medula óssea, hepática, renal, hematológica, endócrina e de coagulação) deve ser demonstrada durante o período de rastreio. Isto é definido como:

    1. Função hematológica: contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L, plaquetas ≥100 × 10⁹/L e hemoglobina ≥9 g/dL.

       ** Os sujeitos não devem ter recebido transfusão de hemácias até 14 dias antes dos exames de rastreio.

    2. Função renal: nível de creatinina sérica ≤1,5 × LSN ou CrCl calculada ≥60 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault).
    3. Função hepática: nível de bilirrubina total ≤1,5 × LSN (exceto sujeitos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total <3,0 mg/dL), nível de albumina ≥LLN, AST/ALT ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para sujeitos com metástases hepáticas).
    4. Função endócrina: TSH dentro dos limites normais. Se o TSH não estiver dentro dos limites normais, o sujeito ainda pode ser elegível se o T3 e T4 livre estiverem dentro dos limites normais.
    5. Coagulação: INR e TTPa ≤1,5 × LSN, a menos que o sujeito esteja a receber terapia anticoagulante. Sujeitos em terapia anticoagulante devem estar em regime de anticoagulação estável e ter INR não acima do intervalo terapêutico alvo durante os 14 dias precedentes ao início do medicamento do estudo.
12. Mulheres em idade fértil e seus parceiros, bem como homens com parceiras em idade fértil e seus parceiros, devem concordar em aderir ao uso de um método contracetivo altamente eficaz durante o estudo e durante pelo menos 5 meses após a última dose de nivolumabe. Consultar o Anexo 15.1 para orientação sobre contraceção.
13. Mulheres não férteis podem ser incluídas.

Critérios de Exclusão:

1. Sujeitos que receberam qualquer terapia sistémica prévia para melanoma avançado, não ressecável ou metastático Estadio III ou Estadio IV (exceto radioterapia paliativa, de acordo com o Critério de Inclusão #9).
2. Sujeitos que receberam qualquer imunoterapia prévia (independentemente do estadio do melanoma), como terapia anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-LAG ou anti-CTLA-4 (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou fármaco que vise especificamente a coestimulação de células T ou pontos de verificação imunitários) e/ou terapia dirigida a BRAF.
3. Participação noutro estudo clínico ou tratamento com outro agente investigacional dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação antes da randomização (o que for mais longo).
4. Metástases cerebrais ou metastização leptomeníngea. É necessária imagem cerebral negativa com menos de 90 dias antes do rastreio.
5. Melanomatose peritoneal.
6. Melanoma ocular, melanoma mucosal e melanoma lentiginoso acral.
7. Histórico de outra malignidade ou uma malignidade concomitante. Exceções incluem sujeitos que estiveram livres de doença durante 3 anos, ou sujeitos com histórico de cancro de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis, por exemplo cancro do colo do útero in situ.
8. Doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistémico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores). Terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência pituitária ou adrenal [prednisona diária numa dose de ≤10 mg ou equivalente]) não é considerada uma forma de tratamento sistémico.
9. Sujeitos com hipertiroidismo ou hipotiroidismo são excluídos, mas aqueles que estão estáveis em terapia de substituição hormonal serão permitidos.
10. Qualquer diagnóstico de imunodeficiência, terapia com esteroides sistémicos (terapia de substituição descrita no Critério de Exclusão #8, esteroides inalados, intranasais, intraoculares ou tópicos são permitidos) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
11. Qualquer cirurgia maior (por exemplo, cirurgia da anca ou da coluna) a menos de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
12. Ter recebido um transplante alogénico de órgão/tecido sólido ou hematopoiético.
13. Histórico e/ou doença pulmonar intersticial ou pneumonite atual (não infeciosa) que necessite de esteroides orais ou intravenosos ou outro fármaco imunossupressor.
14. Qualquer infeção ativa ou prévia que necessite de terapia (oral ou sistémica) dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
15. Ter recebido ou estar prestes a receber uma vacina com vírus vivo dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. São permitidas vacinas sazonais contra a gripe e COVID-19 que não contenham vírus vivo.
16. TB ativa conhecida ou TB latente não tratada.
17. Serologia positiva para vírus da imunodeficiência humana (VIH 1/2), hepatite B (HBsAg positivo e/ou HBcAb positivo, e ADN do VHB positivo, consultar Secção 8.3.2.1) ou hepatite C (HCVAb positivo e ARN do VHC positivo). Além disso, sujeitos com serologia positiva não tratada para Strongyloides spp serão excluídos.
18. No momento da assinatura do consentimento informado, o sujeito é um utilizador regular (incluindo "uso recreativo") de qualquer droga ilícita ou tem um histórico recente (no último ano) de abuso de substâncias (incluindo álcool).
19. Estar grávida ou a amamentar ou planear engravidar durante o estudo ou até 5 meses após a última dose do medicamento do estudo.
20. Familiar imediato que esteja no local de investigação ou pessoal patrocinador que esteja diretamente envolvido neste estudo.
21. Incapacidade de cumprir os procedimentos do protocolo e/ou qualquer outra condição médica aguda ou crónica que possa aumentar o risco para o sujeito associado à participação no estudo ou administração do medicamento do estudo, que possa interferir com a interpretação dos resultados do estudo e, a critério do Investigador, tornaria o sujeito inadequado para entrada neste estudo.