Estudio para Comparar la Farmacocinética, Eficacia, Seguridad e Inmunogenicidad de MB11 Frente a EU-/US-Opdivo® en Sujetos con Melanoma Avanzado [No Resecable o Metastásico] Previamente no Tratado

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años en el momento de firmar el consentimiento informado (o mayoría de edad donde la edad legal de mayoría en el país se establece >18 años).
2. Peso corporal ≥50 kg en el momento basal.
3. Se debe obtener el consentimiento informado firmado antes del inicio de cualquier procedimiento o tratamiento específico del estudio.
4. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
5. Expectativa de vida de al menos 3 meses.
6. Melanoma avanzado no resecable en estadio III o IV no tratado, confirmado histológicamente, según el sistema de estadificación AJCC 8ª Edición. Se permite terapia sistémica previa para melanoma en estadios anteriores para pacientes que han estado libres de enfermedad durante al menos 1 año después del final del tratamiento, excepto si la terapia incluyó el uso de medicamentos prohibidos. El uso previo de terapias inmunitarias (adyuvantes o neoadyuvantes) no está permitido según el Criterio de Exclusión #2.
7. Al menos 1 lesión de enfermedad medible por TC o RMN según los criterios RECIST v1.1.
8. Tejido tumoral de un sitio de enfermedad no resecable o metastásico, recolectado dentro de los 90 días previos a la aleatorización, debe estar disponible y proporcionarse para la prueba de PD-L1. Todas las muestras deben clasificarse como PD-L1 positivas (≥1% a <5% o ≥5%). Si solo está disponible la muestra antigua >90 días y no existe posibilidad de obtener una nueva muestra de biopsia, entonces el sujeto será excluido.
9. En el caso de radioterapia paliativa previa (en lesiones metastásicas), esta debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. No se permiten terapias de radiación adyuvantes.
10. Se permite cualquier estado de mutación BRAF (BRAF mutado, BRAF de tipo silvestre o no mutado, o estado BRAF desconocido).

11. Se debe demostrar una función orgánica adecuada (médula ósea, hepática, renal, hematológica, endocrina y de coagulación) durante el período de selección. Esto se define como:

    1. Función hematológica: recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L, plaquetas ≥100 × 10⁹/L y hemoglobina ≥9 g/dL.

       ** Los sujetos no deben haber recibido transfusión de glóbulos rojos en los 14 días previos a las pruebas de laboratorio de selección.

    2. Función renal: nivel de creatinina sérica ≤1,5 × LSN o CrCl calculada ≥60 mL/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault).
    3. Función hepática: nivel de bilirrubina total ≤1,5 × LSN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total <3,0 mg/dL), nivel de albúmina ≥LLN, AST/ALT ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para sujetos con metástasis hepáticas).
    4. Función endocrina: TSH dentro de límites normales. Si la TSH no está dentro de límites normales, el sujeto aún puede ser elegible si T3 y T4 libre están dentro de límites normales.
    5. Coagulación: INR y TTPa ≤1,5 × LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante. Los sujetos en terapia anticoagulante deben estar en un régimen de anticoagulación estable y tener un INR no superior al rango terapéutico objetivo durante los 14 días previos al inicio del fármaco del estudio.
12. Las mujeres en edad fértil y sus parejas, así como los hombres con parejas femeninas en edad fértil y sus parejas, deben aceptar adherirse al uso de un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante al menos 5 meses después de la última dosis de nivolumab. Consulte el Apéndice 15.1 para la orientación sobre anticoncepción.
13. Se pueden incluir mujeres no fértiles.

Criterios de exclusión:

1. Sujetos que reciban cualquier terapia sistémica previa para melanoma avanzado, no resecable o metastásico en estadio III o IV (excepto radioterapia paliativa, de acuerdo con el Criterio de Inclusión #9).
2. Sujetos que reciban cualquier inmunoterapia previa (independientemente del estadio del melanoma), como terapia anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-LAG o anti-CTLA-4 (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de células T o puntos de control inmunitarios) y/o terapia dirigida a BRAF.
3. Participación en otro estudio clínico o tratamiento con otro agente en investigación dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias de eliminación previas a la aleatorización (lo que sea más largo).
4. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas. Se requiere una imagen cerebral negativa de menos de 90 días antes de la selección.
5. Melanomatosis peritoneal.
6. Melanoma ocular, melanoma mucoso y melanoma lentiginoso acral.
7. Antecedentes de otra malignidad o una malignidad concurrente. Las excepciones incluyen sujetos que han estado libres de enfermedad durante 3 años, o sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles, por ejemplo cáncer cervical in situ.
8. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia pituitaria o suprarrenal [prednisona diaria a una dosis de ≤10 mg o equivalente]) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
9. Se excluyen sujetos con hipertiroidismo o hipotiroidismo, pero se permitirán aquellos sujetos que estén estables con terapia de reemplazo hormonal.
10. Cualquier diagnóstico de inmunodeficiencia, terapia con esteroides sistémicos (se permiten la terapia de reemplazo descrita en el Criterio de Exclusión #8, y los esteroides inhalados, intranasales, intraoculares o tópicos) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Cualquier cirugía mayor (por ejemplo, cirugía de cadera o columna) menos de 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Haber recibido un trasplante alogénico de órgano/tejido sólido o hematopoyético.
13. Antecedentes y/o enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis (no infecciosa) actual que requiera esteroides orales o intravenosos u otro fármaco inmunosupresor.
14. Cualquier infección activa o previa que requiera terapia (oral o sistémica) dentro de los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
15. Haber recibido o estar a punto de recibir una vacuna con virus vivos dentro de los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permiten las vacunas estacionales contra la gripe y COVID-19 que no contengan virus vivos.
16. TB activa conocida o TB latente no tratada.
17. Serología positiva para virus de inmunodeficiencia humana (VIH 1/2), hepatitis B (HBsAg positivo y/o HBcAb positivo, y ADN del VHB positivo, consulte la Sección 8.3.2.1) o hepatitis C (HCVAb positivo y ARN del VHC positivo). Además, se excluirán los sujetos con serología positiva no tratada para Strongyloides spp.
18. En el momento de firmar el consentimiento informado, el sujeto es usuario habitual (incluyendo "uso recreativo") de cualquier droga ilícita o tiene antecedentes recientes (dentro del último año) de abuso de sustancias (incluyendo alcohol).
19. Estar embarazada o en período de lactancia o esperar concebir durante el estudio o hasta 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
20. Familiar inmediato que esté en el sitio de investigación o personal patrocinador que esté directamente involucrado en este estudio.
21. Incapacidad para cumplir con los procedimientos del protocolo y/o cualquier otra condición médica aguda o crónica que pueda aumentar el riesgo para el sujeto asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y que, según el criterio del Investigador, haría que el sujeto no fuera apropiado para ingresar en este estudio.