Studie srovnávající farmakokinetiku, účinnost, bezpečnost a imunogenicitu přípravku MB11 s přípravkem EU-/US-Opdivo® u pacientů s dříve neléčeným pokročilým [neoperovatelným nebo metastazujícím] melanomem

Kritéria zařazení:

1. Věk ≥18 let v době podepsání informovaného souhlasu (nebo dospělost, pokud je zákonný věk plnoletosti v zemi stanoven >18 let).
2. Tělesná hmotnost ≥50 kg při vstupním vyšetření.
3. Podepsaný informovaný souhlas musí být získán před zahájením jakýchkoli procedur nebo léčby specifických pro studii.
4. ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.
5. Předpokládaná délka života alespoň 3 měsíce.
6. Neléčený, histologicky potvrzený pokročilý neoperovatelný melanom stadia III nebo IV dle stagingového systému AJCC 8. vydání. Předchozí systémová léčba melanomu pro dřívější stadia je povolena u pacientů, kteří byli bez onemocnění alespoň 1 rok po ukončení léčby, kromě případů, kdy léčba zahrnovala použití zakázaných léků. Předchozí použití imunoterapií (adjuvantní nebo neoadjuvantní) není povoleno dle Kritérií vyloučení č. 2.
7. Alespoň 1 měřitelné ložisko onemocnění podle CT nebo MRI dle kritérií RECIST v1.1.
8. Tkáň nádoru z neoperovatelného nebo metastatického ložiska onemocnění, odebraná do 90 dnů před randomizací, musí být k dispozici a poskytnuta pro testování PD-L1. Všechny vzorky musí být klasifikovány jako PD-L1 pozitivní (≥1% do <5% nebo ≥5%). Pokud je k dispozici pouze starý vzorek >90 dnů a není možnost získat nový bioptický vzorek, bude subjekt vyloučen.
9. V případě předchozí paliativní radioterapie (na metastatických ložiscích) musí být tato dokončena alespoň 2 týdny před podáním studijního léku. Není povolena žádná adjuvantní radiační terapie.
10. Jakýkoli stav mutace BRAF je povolen (BRAF-mutovaný, BRAF wild-type nebo nemutovaný, nebo neznámý stav BRAF).

11. Během screeningového období musí být prokázána adekvátní funkce orgánů (kostní dřeně, jater, ledvin, hematologická, endokrinní a funkce srážení). Toto je definováno jako:

    1. Hematologická funkce: absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 10⁹/l, trombocyty ≥100 × 10⁹/l a hemoglobin ≥9 g/dl.

       ** Subjekty by neměly dostat transfuzi erytrocytů 14 dní před screeningovými laboratorními testy.

    2. Funkce ledvin: hladina sérového kreatininu ≤1,5 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥60 ml/min (pomocí vzorce Cockcroft-Gault).
    3. Funkce jater: celková hladina bilirubinu ≤1,5 × ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin <3,0 mg/dl), hladina albuminu ≥LLN, AST/ALT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN u subjektů s jaterními metastázami).
    4. Endokrinní funkce: TSH v normálních mezích. Pokud TSH není v normálních mezích, může být subjekt stále způsobilý, pokud jsou T3 a volné T4 v normálních mezích.
    5. Srážení: INR a aPTT ≤1,5 × ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu. Subjekty na antikoagulační léčbě musí být na stabilním režimu antikoagulace a mít INR nepřesahující cílové terapeutické rozmezí po dobu 14 dnů před zahájením podávání studijního léku.
12. Ženské subjekty schopné otěhotnět a jejich partneři, stejně jako mužské subjekty s partnerkami schopnými otěhotnět a jejich partneři, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce během studie a po dobu alespoň 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu. Viz Příloha 15.1 pro pokyny k antikoncepci.
13. Neplodné ženy mohou být zařazeny.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty, které dostávaly jakoukoli předchozí systémovou léčbu pro pokročilý, neoperovatelný nebo metastatický melanom stadia III nebo IV (kromě paliativní radioterapie v souladu s Kriterii zařazení č. 9).
2. Subjekty, které dostávaly jakoukoli předchozí imunoterapii (bez ohledu na stadium melanomu), jako je anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-LAG nebo anti-CTLA-4 terapie (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku, který specificky cílí na kostimulaci T-buněk nebo imunitní checkpoints) a/nebo terapii cílenou na BRAF.
3. Účast v jiné klinické studii nebo léčba jiným investigačním přípravkem do 4 týdnů nebo 5 eliminačních poločasů před randomizací (podle toho, co je delší).
4. Metastázy v mozku nebo leptomeningeální metastázy. Je vyžadován negativní zobrazovací nález mozku starý méně než 90 dnů před screeningem.
5. Peritoneální melanomatóza.
6. Oční melanom, mukozní melanom a akrální lentiginózní melanom.
7. Anamnéza jiného maligního onemocnění nebo současné maligní onemocnění. Výjimky zahrnují subjekty, které jsou bez onemocnění 3 roky, nebo subjekty s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového kožního karcinomu nebo úspěšně léčeného in situ karcinomu jsou způsobilé, například karcinom děložního hrdla in situ.
8. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím chorobu modifikujících látek, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie pro insuficienci hypofýzy nebo nadledvin [denní prednison v dávce ≤10 mg nebo ekvivalent]) není považována za formu systémové léčby.
9. Subjekty s hypertyreózou nebo hypotyreózou jsou vyloučeny, ale subjekty stabilní na hormonální substituci budou povoleny.
10. Jakákoli diagnóza imunodeficience, systémová steroidní terapie (náhradní terapie popsaná v Kriteriích vyloučení č. 8, inhalační, intranazální, nitrooční nebo topické steroidy jsou povoleny) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou studijního léku.
11. Jakýkoli větší chirurgický výkon (např. operace kyčle nebo páteře) méně než 28 dnů před první dávkou studijního léku.
12. Subjekty, které podstoupily transplantaci alogenního solidního orgánu/ tkáně nebo hematopoetickou transplantaci.
13. Anamnéza a/nebo současné intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida (neinfekční) vyžadující perorální nebo intravenózní steroidy nebo jiný imunosupresivní lék.
14. Jakákoli aktivní nebo předchozí infekce vyžadující terapii (perorální nebo systémovou) do 30 dnů před první dávkou studijního léku.
15. Subjekty, které dostaly nebo se chystají dostat živou virovou vakcínu do 30 dnů před první dávkou studijního léku. Sezónní chřipkové a COVID-19 vakcíny, které neobsahují živý virus, jsou povoleny.
16. Známá aktivní TBC nebo neléčená latentní TBC.
17. Pozitivní serologie na virus lidské imunodeficience (HIV 1/2), hepatitidu B (HBsAg pozitivní a/nebo HBcAb pozitivní a HBV DNA pozitivní, viz oddíl 8.3.2.1) nebo hepatitidu C (HCVAb pozitivní a HCV RNA pozitivní). Kromě toho budou vyloučeny subjekty s neléčenou pozitivní serologií na Strongyloides spp.
18. V době podepsání informovaného souhlasu je subjekt pravidelným uživatelem (včetně "rekreačního užívání") jakékoli ilegální drogy nebo má nedávnou anamnézu (v průběhu posledního roku) zneužívání návykových látek (včetně alkoholu).
19. Těhotenství nebo kojení nebo očekávání početí během studie nebo až 5 měsíců po poslední dávce studijního léku.
20. Blízký člen rodiny, který je na výzkumném pracovišti nebo personál sponzora, který je přímo zapojen do této studie.
21. Neschopnost dodržovat protokolové procedury a/nebo jakýkoli jiný akutní nebo chronický zdravotní stav, který může zvýšit riziko pro subjekt spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku, který může interferovat s interpretací výsledků studie a podle posouzení investigátora by činil subjekt nevhodným pro zařazení do této studie.