Badanie porównawcze farmakokinetyki, skuteczności, bezpieczeństwa i immunogenności preparatu MB11 z preparatem EU-/US-Opdivo® u pacjentów z wcześniej nieleczonym zaawansowanym [nieresekcyjnym lub przerzutowym] czerniakiem

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥18 lat w momencie podpisania świadomej zgody (lub wiek dorosły, gdy prawny wiek pełnoletności w kraju wynosi >18 lat).
2. Masa ciała ≥50 kg w punkcie wyjściowym.
3. Podpisana świadoma zgoda musi zostać uzyskana przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur lub leczenia specyficznych dla badania.
4. Stan sprawności w skali ECOG 0 lub 1.
5. Przewidywany czas przeżycia co najmniej 3 miesiące.
6. Nieleczony, histologicznie potwierdzony zaawansowany nieresekcyjny czerniak w stadium III lub IV według systemu klasyfikacji AJCC 8. wydania. Wcześniejsze systemowe leczenie czerniaka we wcześniejszych stadiach jest dozwolone dla pacjentów, którzy byli wolni od choroby przez co najmniej 1 rok po zakończeniu terapii, z wyjątkiem przypadków, gdy terapia obejmowała stosowanie zabronionych leków. Wcześniejsze stosowanie immunoterapii (adiuwantowej lub neoadjuwantowej) nie jest dozwolone zgodnie z kryterium wykluczenia nr 2.
7. Co najmniej 1 mierzalna zmiana chorobowa w badaniu TK lub MRI zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1.
8. Próbka tkanki nowotworowej z miejsca nieresekcyjnego lub przerzutowego, pobrana w ciągu 90 dni przed randomizacją, musi być dostępna i dostarczona do badania PD-L1. Wszystkie próbki muszą być sklasyfikowane jako PD-L1 dodatnie (≥1% do <5% lub ≥5%). Jeśli dostępna jest tylko stara próbka >90 dni i nie ma możliwości pobrania nowej biopsji, wówczas badany zostanie wykluczony.
9. W przypadku wcześniejszej radioterapii paliatywnej (na zmiany przerzutowe) musiała ona zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed podaniem leku badawczego. Nie są dozwolone żadne radioterapie adiuwantowe.
10. Dopuszczalny jest dowolny status mutacji BRAF (zmutowany BRAF, BRAF typu dzikiego lub niezmutowany, lub nieznany status BRAF).

11. Podczas okresu badań przesiewowych należy wykazać prawidłową funkcję narządów (szpiku kostnego, wątroby, nerek, funkcji hematologicznej, endokrynnej i krzepnięcia). Jest to zdefiniowane jako:

    1. Funkcja hematologiczna: bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 × 10⁹/L, płytki krwi ≥100 × 10⁹/L i hemoglobina ≥9 g/dL.

       ** Badani nie powinni otrzymywać transfuzji krwinek czerwonych na 14 dni przed badaniami laboratoryjnymi w ramach badań przesiewowych.

    2. Funkcja nerek: poziom kreatyniny w surowicy ≤1,5 × ULN lub obliczony klirens kreatyniny ≥60 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta).
    3. Funkcja wątroby: poziom bilirubiny całkowitej ≤1,5 × ULN (z wyjątkiem badanych z zespołem Gilberta, u których poziom bilirubiny całkowitej może wynosić <3,0 mg/dL), poziom albuminy ≥LLN, AST/ALT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN dla badanych z przerzutami do wątroby).
    4. Funkcja endokrynna: TSH w granicach normy. Jeśli TSH nie mieści się w granicach normy, badany może nadal kwalifikować się, jeśli T3 i wolne T4 mieszczą się w granicach normy.
    5. Krzepnięcie: INR i aPTT ≤1,5 × ULN, chyba że badany otrzymuje terapię przeciwzakrzepową. Badani poddawani terapii przeciwzakrzepowej muszą być na stabilnym schemacie przeciwzakrzepowym i mieć INR nieprzekraczający docelowego zakresu terapeutycznego przez 14 dni poprzedzających rozpoczęcie leku badawczego.
12. Kobiece osoby badane w wieku rozrodczym i ich partnerzy, a także męskie osoby badane z partnerkami w wieku rozrodczym i ich partnerki, muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce niwolumabu. Zapoznaj się z Załącznikiem 15.1 w celu uzyskania wskazówek dotyczących antykoncepcji.
13. Można uwzględnić kobiety niepłodne.

Kryteria wykluczenia:

1. Osoby badane, które otrzymywały jakąkolwiek wcześniejszą terapię systemową z powodu zaawansowanego, nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka w stadium III lub IV (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej, zgodnie z kryterium włączenia nr 9).
2. Osoby badane, które otrzymywały jakąkolwiek wcześniejszą immunoterapię (niezależnie od stadium czerniaka), taką jak terapia anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137, anty-LAG lub anty-CTLA-4 (w tym ipilimumab lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację komórek T lub punkty kontrolne immunologiczne) i/lub terapię ukierunkowaną na BRAF.
3. Udział w innym badaniu klinicznym lub leczenie innym lekiem badawczym w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed randomizacją (w zależności od tego, który okres jest dłuższy).
4. Przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon miękkich. Wymagane jest ujemne obrazowanie mózgu wykonane w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym.
5. Melanomatoza otrzewnowa.
6. Czerniak oczny, czerniak błon śluzowych i akralny czerniak lentiginosus.
7. Wywiad innego nowotworu złośliwego lub współwystępujący nowotwór złośliwy. Wyjątki obejmują osoby badane, które były wolne od choroby przez 3 lata, lub osoby z wywiadem całkowicie wyciętego nieczerniakowego raka skóry lub skutecznie leczonego raka in situ są uprawnione, na przykład raka szyjki macicy in situ.
8. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności przysadki lub nadnerczy [prednizon w dawce ≤10 mg na dobę lub równoważna]) nie jest uważana za formę leczenia systemowego.
9. Osoby badane z nadczynnością lub niedoczynnością tarczycy są wykluczone, ale osoby, które są stabilne na terapii zastępczej hormonami, będą dopuszczone.
10. Jakiekolwiek rozpoznanie niedoboru odporności, systemowa terapia steroidowa (terapia zastępcza opisana w kryterium wykluczenia nr 8, dopuszczalne są steroidy wziewne, donosowe, dooczne lub miejscowe) lub jakakolwiek inna forma terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego.
11. Jakikolwiek poważny zabieg chirurgiczny (np. operacja biodra lub kręgosłupa) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leku badawczego.
12. Przeszczep allogeniczny narządu/tkanki lub przeszczep hematopoetyczny.
13. Wywiad i/lub obecna śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc (nieinfekcyjne) wymagające podawania steroidów doustnych lub dożylnych lub innego leku immunosupresyjnego.
14. Jakakolwiek aktywna lub przebyta infekcja wymagająca terapii (doustnej lub systemowej) w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leku badawczego.
15. Otrzymanie lub planowane otrzymanie szczepionki zawierającej żywego wirusa w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leku badawczego. Dopuszczalne są sezonowe szczepionki przeciw grypie i COVID-19, które nie zawierają żywego wirusa.
16. Znana aktywna gruźlica lub nieleczona gruźlica utajona.
17. Dodatnia serologia w kierunku wirusa niedoboru odporności człowieka (HIV 1/2), wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni i/lub HBcAb dodatni oraz HBV DNA dodatni, patrz rozdział 8.3.2.1) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCVAb dodatni i HCV RNA dodatni). Dodatkowo, osoby badane z nieleczoną dodatnią serologią w kierunku Strongyloides spp zostaną wykluczone.
18. W momencie podpisywania świadomej zgody, badany jest regularnym użytkownikiem (w tym "rekreacyjnym") jakichkolwiek nielegalnych narkotyków lub ma niedawny wywiad (w ciągu ostatniego roku) nadużywania substancji (w tym alkoholu).
19. Ciaża lub karmienie piersią lub planowanie zajścia w ciążę podczas badania lub do 5 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego.
20. Bezpośredni członek rodziny, który przebywa w miejscu prowadzenia badań lub personel sponsora, który jest bezpośrednio zaangażowany w to badanie.
21. Niezdolność do przestrzegania procedur protokołu i/lub jakikolwiek inny ostry lub przewlekły stan medyczny, który może zwiększać ryzyko dla badanego związane z udziałem w badaniu lub podawaniem leku badawczego, który może zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, sprawiałby, że badany nie nadaje się do udziału w tym badaniu.