Исследование по сравнению фармакокинетики, эффективности, безопасности и иммуногенности препарата MB11 с ЕС-/США-Опдиво® у пациентов с ранее нелеченным распространенным [неоперабельным или метастатическим] меланомой

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет на момент подписания информированного согласия (или совершеннолетие, если законодательный возраст совершеннолетия в стране установлен >18 лет).
2. Масса тела ≥50 кг на момент скрининга.
3. Подписанное информированное согласие должно быть получено до начала любых специфических процедур исследования или лечения.
4. Индекс эффективности по ECOG 0 или 1.
5. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
6. Нелеченная, гистологически подтвержденная распространенная нерезектабельная меланома стадии III или IV по системе стадирования AJCC 8-го издания. Предыдущая системная терапия меланомы на более ранних стадиях разрешена для пациентов, которые были свободны от заболевания в течение не менее 1 года после окончания терапии, за исключением случаев, когда терапия включала использование запрещенных препаратов. Предыдущее использование иммунотерапии (адъювантной или неоадъювантной) не допускается согласно Критерию исключения №2.
7. По крайней мере 1 измеримый очаг заболевания по КТ или МРТ согласно критериям RECIST v1.1.
8. Должна быть доступна и предоставлена для тестирования PD-L1 опухолевая ткань из нерезектабельного или метастатического очага заболевания, собранная в течение 90 дней до рандомизации. Все образцы должны быть классифицированы как PD-L1 позитивные (≥1% до <5% или ≥5%). Если доступен только старый образец >90 дней и нет возможности получить новый биопсийный образец, то субъект будет исключен.
9. В случае предшествующей паллиативной лучевой терапии (на метастатические очаги) она должна быть завершена не менее чем за 2 недели до введения исследуемого препарата. Адъювантные лучевые терапии не допускаются.
10. Любой статус мутации BRAF разрешен (BRAF-мутированный, BRAF дикого типа или немутированный, или статус BRAF неизвестен).

11. Адекватная функция органов (костного мозга, печени, почек, гематологическая, эндокринная и коагуляционная функция) должна быть продемонстрирована в период скрининга. Это определяется как:

    1. Гематологическая функция: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л, тромбоциты ≥100 × 109/л и гемоглобин ≥9 г/дл.

       ** Субъекты не должны получать трансфузию эритроцитов в течение 14 дней до скрининговых лабораторных исследований.

    2. Почечная функция: уровень сывороточного креатинина ≤1,5 × ВГН или расчетный Cl креатинина ≥60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).
    3. Печеночная функция: общий уровень билирубина ≤1,5 × ВГН (кроме субъектов с синдромом Жильбера, у которых может быть общий билирубин <3,0 мг/дл), уровень альбумина ≥НГН, АСТ/АЛТ ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для субъектов с метастазами в печень).
    4. Эндокринная функция: ТТГ в пределах нормальных limits. Если ТТГ не в пределах нормальных limits, субъект все еще может быть eligible, если Т3 и свободный Т4 находятся в пределах нормальных limits.
    5. Коагуляция: МНО и АЧТВ ≤1,5 × ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию. Субъекты на антикоагулянтной терапии должны находиться на стабильном режиме антикоагуляции и иметь МНО не выше целевого терапевтического диапазона в течение 14 дней, предшествующих началу приема исследуемого препарата.
12. Женщины детородного потенциала и их партнеры, а также мужчины с партнершами детородного потенциала и их партнерши должны согласиться придерживаться использования высокоэффективного метода контрацепции во время исследования и в течение не менее 5 месяцев после последней дозы ниволумаба. См. Приложение 15.1 для руководства по контрацепции.
13. Могут быть включены бесплодные женщины.

Критерии исключения:

1. Субъекты, получавшие любую предшествующую системную терапию по поводу распространенной, нерезектабельной или метастатической меланомы стадии III или IV (за исключением паллиативной лучевой терапии в соответствии с Критерием включения №9).
2. Субъекты, получавшие любую предшествующую иммунотерапию (независимо от стадии меланомы), такую как анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137, анти-LAG или анти-CTLA-4 терапия (включая ипилимумаб или любое другое антитело или препарат, специфически нацеленный на костимуляцию Т-клеток или иммунные контрольные точки) и/или BRAF-таргетную терапию.
3. Участие в другом клиническом исследовании или лечение другим исследуемым агентом в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения до рандомизации (в зависимости от того, что дольше).
4. Метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Требуется отрицательное изображение мозга менее 90 дней до скрининга.
5. Перитонеальный меланоматоз.
6. Глазная меланома, слизистая меланома и акральная лентигинозная меланома.
7. Анамнез другого злокачественного новообразования или сопутствующее злокачественное новообразование. Исключения включают субъектов, свободных от заболевания в течение 3 лет, или субъектов с анамнезом полностью удаленного немеланомного рака кожи или успешно леченного рака in situ, например, рака шейки матки in situ.
8. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в последние 2 года (т.е. с использованием модифицирующих болезнь агентов, кортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при недостаточности гипофиза или надпочечников [ежедневный преднизон в дозе ≤10 мг или эквивалент]) не считается формой системного лечения.
9. Субъекты с гипертиреозом или гипотиреозом исключаются, но те субъекты, которые стабильны на заместительной гормональной терапии, будут допущены.
10. Любой диагноз иммунодефицита, системная терапия стероидами (разрешается заместительная терапия, описанная в Критерии исключения №8, ингаляционные, интраназальные, внутриглазные или топические стероиды) или любая другая форма иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
11. Любое крупное хирургическое вмешательство (например, операция на бедре или позвоночнике) менее чем за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
12. Получение аллогенной трансплантации твердого органа/ткани или гематопоэтической трансплантации.
13. Анамнез и/или текущее интерстициальное заболевание легких или пневмонит (неинфекционный), требующие пероральных или внутривенных стероидов или другого иммуносупрессивного препарата.
14. Любая активная или предшествующая инфекция, требующая терапии (пероральной или системной) в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
15. Получение или планирование получения живой вирусной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Сезонные гриппозные и COVID-19 вакцины, не содержащие живого вируса, разрешены.
16. Известный активный ТБ или нелеченный латентный ТБ.
17. Положительная серология на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ 1/2), гепатит B (HBsAg положительный и/или HBcAb положительный, и ДНК HBV положительный, см. Раздел 8.3.2.1) или гепатит C (HCVAb положительный и РНК HCV положительный). Кроме того, будут исключены субъекты с нелеченной положительной серологией на Strongyloides spp.
18. На момент подписания информированного согласия субъект является регулярным потребителем (включая «рекреационное использование») любых запрещенных препаратов или имеет недавний анамнез (в течение последнего года) злоупотребления психоактивными веществами (включая алкоголь).
19. Беременность или лактация, или планирование беременности во время исследования или до 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
20. Близкий родственник, который работает в исследовательском центре или является спонсирующим сотрудником, непосредственно вовлеченным в данное исследование.
21. Неспособность соблюдать процедуры протокола и/или любое другое острое или хроническое медицинское состояние, которое может увеличить риск для субъекта, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого препарата, которое может interfere с интерпретацией результатов исследования и, по мнению Исследователя, делает субъекта непригодным для включения в данное исследование.