STR-P004:n turvallisuuden, siedettävyyden ja alustavan antikasvaintoiminnan arvioimiseksi

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaat, joilla on relapsoitunut/refraktoori CD19-positiivinen B-soluvälkeleukemia ja joilla on tällä hetkellä huonot ennusteen hoitovaihtoehdot:

1. Potilaat allekirjoittavat vapaaehtoisesti tietoon perustuvan suostumuksen;
2. Ikä 18–65 vuotta, sukupuolesta riippumatta;

3. Diagnosoitu B-soluvälkeleukemia ja täyttää minkä tahansa seuraavista ehdoista:

   • (1) Relapsi: Relapsi 12 kuukauden kuluessa ensimmäisestä remissiosta standardihoidon jälkeen;

   • (2) Refraktoori:

     1. Ei remissiota ≥6 viikon induktiohoidon tai kahden induktiohoitokierron jälkeen;
     2. Relapsi ≥2 täydellisen remission (CR) tai CR:n jälkeen epätäydellisen hematologisen toipumisen kanssa (CRi);
     3. Ensimmäinen relapsi kemoterapian jälkeen, ilman remissiota vähintään yhden pelastushoidon jälkeen;
   • d) Relapsi autologisen tai allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen;
4. Ennen seulontaa 3 kuukauden kuluessa luuydin- tai perifeerisen veren tutkimukset osoittavat leukemia-soluja, jotka ilmaisevat CD19:ää;
5. Ph+ ALL -potilaille hoidon epäonnistuminen vähintään kahdella tyrosiinikinaasin estäjällä (TKI) (mukaan lukien vähintään yksi toisen sukupolven TKI) tai TKI-hoidon sietämättömyys; jos potilaalla on T315I-mutaatio, TKI-pelastushoitoa ei vaadita;
6. Seulonnan aikana luuydin blasttien ja kypsymättömien lymfosyyttien osuus on ≥5 %;
7. Hemoglobiini ≥60 g/l, verihiutaleet ≥30 × 10^9/l;
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykypistemäärä 0–1;

9. Riittävä elinjärjestelmien toiminta, täyttää seuraavat kriteerit:

   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤3 × yläraja (ULN);
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤3 × ULN;
   • Kokonaisserumbilirubiini ≤2 × ULN, ellei yhdistetty Gilbertin oireyhtymään; Gilbertin oireyhtymän potilaat voidaan sisällyttää, jos kokonaisserumbilirubiini ≤3,0 × ULN ja suora bilirubiini ≤1,5 × ULN;
   • Serumikreatiniini ≤2,0 × ULN tai kreatiniinin puhdistus ≥60 ml/min (Cockcroftin ja Gaultin kaava);
   • Vähimmäiskeuhkopääoma: määritelty ≤1. asteen dyspneaksi ja happisaturaatioksi >91 % ilman hapen lisäystä;
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 × ULN ja aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (APTT) ≤1,5 × ULN;
10. Lastentekokyvyn omaavien naisten on oltava negatiivinen veri/virtsaraskaudentesti seulonnan aikana ja 3 päivän kuluessa ennen annostelua. Kaikkien lisääntymiskykyisten potilaiden on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä koko tutkimuksen ajan ja vähintään 2 vuotta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Tutkijan arvioimana potilaita pidetään lisääntymiskykyisinä, jos heillä on biologinen kyky saada lapsia ja normaali seksuaalinen aktiivisuus. Naispotilaat ilman lisääntymiskykyä (eli täyttävät vähintään yhden seuraavista kriteereistä): kohdunpoisto, molempien munasarjojen poisto, molempien munanjohdinten sitominen, lääketieteellisesti varmistettu munasarjojen vajaatoiminta tai lääketieteellisesti varmistettu vaihdevuodet (≥12 peräkkäistä kuukautta amenorrea).

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä, eivät voi osallistua:

1. Aktiivinen keskushermoston (CNS) leukemia (potilailla, joilla on CNS-sairauden oireita, on suoritettava lannerangan pistos CNS-leukemian poissulkemiseksi);
2. Eristetty luuytimen ulkopuolinen relapsi;
3. Aikaisempi CAR-T-hoito tai muu geneettisesti muunnettu soluhoidon sisällä 6 kuukautta ennen seulontaa;
4. Kemoterapia 2 viikon kuluessa ennen annostelua, lukuun ottamatta seuraavia:

1.

• Ennen hoitoa tapahtuva kemoterapia, kuten protokollassa määritelty;
• TKI ja hydroksikarbamidi on lopetettava 72 tuntia ennen solun infuusiota;
• 6-merkaptopuriini, 6-tioguaniiini, metotreksaatti (vakioannos), sytarabiini (vakioannos), vinkristiini ja asparaginaasi on lopetettava 1 viikko ennen solun infuusiota;
• Intratekaalinen kemoterapia CNS-leukemian ehkäisyyn on lopetettava 1 viikko ennen solun infuusiota; 2. Järjestelmällinen kortikosteroidihoidon lopettaminen alle 72 tuntia ennen annostelua, lukuun ottamatta fysiologisia korvausannoksia (esim. prednisoloni <10 mg/päivä tai vastaava); 3. Akuutti siirre vastaan isäntä -sairaus (GVHD) 4 viikon kuluessa ennen seulontaa tai keskivaikea tai vaikea krooninen GVHD; järjestelmällinen lääkitys GVHD:lle 4 viikon kuluessa ennen annostelua; 4. Aktiivinen järjestelmäautoimmuunisairaus hoidon alaisena; 5. Mikä tahansa seuraavista:
• Hepatitti B pinnan antigeeni (HBsAg) ja/tai hepatitti B e-antigeeni (HBeAg) positiivinen;
• Hepatitti B e-vasta-aine (HBe-Ab) positiivinen HBV-DNA-kopioluvun ollessa yli kvantifioinnin alarajan;
• Hepatitti C vasta-aine (HCV-Ab) positiivinen;
• Treponema pallidum -vastavasta-aine (TP-Ab) positiivinen;
• Ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aine positiivinen;
• EBV-DNA tai CMV-DNA kopioluku yli kvantifioinnin alarajan; 6. Historia tai läsnäolo muista pahanlaatuisista kasvaimista 5 vuoden kuluessa ennen seulontaa, lukuun ottamatta niitä, joilla on tutkijan arvioimana matala todennäköisyys uusiutua parantavan hoidon ja yli 5 vuoden seurannan jälkeen; 7. Mikä tahansa seuraavista sydänolosuhteista:
• Vasemman kammion poistofraktio (LVEF) ≤45 % (ECHO);
• New Yorkin sydänyhdistyksen (NYHA) luokan III tai IV kongestio sydän vajaatoiminta;
• Vakava rytmihäiriö, joka vaatii hoitoa tai kliinisesti merkittävä johtumishäiriö EKG:ssa, mukaan lukien QTc-väli ≥480 ms (QTcB = QT/RR^(1/2));
• Hallitsematon verenpaine (systolinen paine ≥140 mmHg ja/tai diastolinen paine ≥90 mmHg) tai keuhkovaltimon korkea verenpaine standardihoidosta huolimatta;
• Epävakaa rintakipu;
• Sydäninfarkti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus/stenttileikkaus 6 kuukauden kuluessa ennen annostelua;
• Kliinisesti merkittävä läppäsairaus;
• Muu tutkijan arvioimana osallistumiseen sopimaton sydäntauti; 8. Kliinisesti merkittävä pleuraesiintymä seulonnassa; 9. Historia epilepsiasta, aivoverenkierron häiriöistä/verenvuodosta, aivokurkutautisuudesta tai muusta aktiivisesta CNS-sairaudesta; 10. Historia syvän laskimotukoksen tai keuhkoembolian sisällä 6 kuukautta ennen seulontaa; 11. Tunnettu historia yliherkkyydestä mihin tahansa tutkimuslääkkeen osaan; 12. Elävä rokotus 6 viikon kuluessa ennen seulontaa; 13. Aktiivinen infektio seulonnassa; 14. Odotettu elinikä alle 3 kuukautta; 15. Osallistuminen toiseen interventionaaliseen kliiniseen tutkimukseen 3 kuukauden kuluessa ennen seulontaa, joka sisältää markkinoille pääsemättömiä tutkittavia lääkkeitä, tai 5 puoliintumisajan kuluessa markkinoilla oleville lääkkeille; tai aikomus osallistua toiseen kliiniseen kokeeseen tai saada protokollan ulkopuolista antitumorihoitoa tutkimuksen aikana; 16. Muut tutkijan arvioimat osallistumiseen sopimattomat olosuhteet.